Magrolimab, Azacitidin und Venetoclax zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Diagnose von 1) Pathologische Diagnose von AML (ausgenommen akute Promyelozytenleukämie [APL])
• Phase-Ib-Dosisfindungskohorte: Patienten im Alter von >= 18 Jahren mit rezidivierter/refraktärer AML sind geeignet, wenn sie nicht für eine potenziell kurative Therapie wie eine wirksame Salvage-Therapie oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind oder diese Optionen zum Zeitpunkt der Aufnahme ablehnen. Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapie gegen AML erhalten haben
• Phase-Ib-Dosisfindungskohorte: Patienten können bis zu 2 vorherige Therapien gegen AML erhalten haben (d. h. bis zum Salvage-2-Status zulässig)
• Phase-Ib-Dosisfindungskohorte: Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• Phase II (Kohorte an vorderster Front): Patienten mit neu diagnostizierter AML, die chemonaiv sind und für eine intensive Chemotherapie aufgrund von ENTWEDERM nicht in Frage kommen:

  • >= 75 Jahre ODER

  • < 75 Jahre mit mindestens 1 der folgenden relevanten Komorbiditäten:

    • Poor Performance Status (ECOG)-Score von 2.

    • Klinisch signifikante Herz- oder Lungenkomorbiditäten, die sich in mindestens 1 der folgenden Punkte widerspiegeln:

      • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) = < 50 %.
      • Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) = < 65 % des erwarteten Werts.
      • Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) = < 65 % des erwarteten Werts.
      • Chronische stabile Angina pectoris oder kongestive Herzinsuffizienz, die mit Medikamenten kontrolliert wird.
    • Andere Kontraindikation(en) für eine Anthrazyklintherapie (muss dokumentiert werden).
    • Andere Komorbidität, die der Prüfarzt als unvereinbar mit intensiver Remissionsinduktionschemotherapie beurteilt, die dokumentiert und vom Hauptprüfarzt (PI) genehmigt werden muss
• Phase II (Kohorte an vorderster Front): Bei Patienten mit vorherigem MDS oder chronischer myelomonozytischer Leukämie (CMML) oder MPN, die sich in AML transformiert haben, wird eine Therapie gegen MDS, CMML oder MPN NICHT als vorherige Therapie gegen AML betrachtet. Patienten mit MDS oder CMML, die mit Therapien mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) behandelt werden, die zu AML fortschreiten und keine verfügbaren Therapien haben oder keine Kandidaten für verfügbare Therapien sind, sind zum Zeitpunkt des Fortschreitens zu AML berechtigt. Temporäre Vormaßnahmen wie Apherese, ATRA, Steroide während der AML-Diagnostik sind erlaubt und werden nicht als vorherige Bergung gezählt
• Phase II (rezidivierte/refraktäre vorherige Venetoclax-naive Kohorte): Patienten im Alter von >= 18 Jahren mit rezidivierter/refraktärer AML sind geeignet, wenn sie nicht für eine potenziell kurative Therapie wie eine wirksame Salvage-Therapie oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind oder diese Optionen ablehnen zum Zeitpunkt der Immatrikulation. Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapie gegen AML erhalten haben. Patienten können bis zu 2 vorherige Therapien gegen AML erhalten haben (d. h. bis zum Salvage-2-Status zulässig). Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2. Die Patienten dürfen zuvor kein Venetoclax gegen MDS oder AML erhalten haben
• Phase II (rezidivierte/refraktäre vorherige Venetoclax-exponierte Kohorte): Patienten im Alter von >= 18 Jahren mit rezidivierter/refraktärer AML sind geeignet, wenn sie nicht für eine potenziell kurative Therapie wie eine wirksame Salvage-Therapie, zielgerichtete Therapien oder hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen die diese Optionen bei der Immatrikulation ablehnen. Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapie gegen AML erhalten haben. Patienten können bis zu 2 vorherige Therapien gegen AML erhalten haben (d. h. bis zum Salvage-2-Status zulässig). Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2. Die Patienten haben möglicherweise zuvor Venetoclax gegen MDS oder AML erhalten
• Patienten mit neu diagnostizierter AML mit schlechtem Risikokaryotyp oder komplexem Karyotyp und/oder TP53-Deletionen/-Mutationen, die jünger als 75 Jahre sind, kommen unabhängig von der Eignung oder Eignung für eine intensive Chemotherapie für die Phase II (Frontline-Kohorte) infrage
• Für Phase II (Kohorte an vorderster Front): Die Patienten müssen chemonaiv sein, d. h. sie dürfen keine Chemotherapie (außer Hydrea oder 1-2 Dosen ara-C zur vorübergehenden Kontrolle der Hyperleukozytose) gegen AML erhalten haben. Sie haben möglicherweise Transfusionen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Vitamine für eine vorangegangene hämatologische Erkrankung (AHD) oder für AML erhalten. Temporäre Vormaßnahmen wie Apherese, ATRA, Steroide oder Hydraa während der Diagnostik sind erlaubt und werden nicht als vorherige Bergung gezählt. Eine unterstützende Therapie für MDS (Wachstumsfaktoren, Transfusionen) wird nicht als vorherige Therapie für MDS/AML betrachtet und diese Patienten werden in die Frontline-Kohorte der Studie aufgenommen, wenn sie anderweitig geeignet sind
• In Abwesenheit einer schnell fortschreitenden Erkrankung beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Zeitpunkt des Beginns der Protokolltherapie mindestens 2 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist). Die Halbwertszeit für die betreffende Therapie basiert auf veröffentlichter pharmakokinetischer Literatur (Abstracts, Manuskripte, Prüferbroschüren oder Handbücher zur Arzneimittelverabreichung) und wird im Zulassungsdokument des Protokolls dokumentiert. Die Toxizität der vorherigen Therapie sollte auf Grad =< 1 abgeklungen sein, jedoch ist Alopezie und sensorische Neuropathie Grad =< 2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes, akzeptabel. Die Anwendung von Chemotherapeutika oder Antileukämiemitteln ist während der Studie mit folgenden Ausnahmen nicht gestattet: (1) intrathekale (IT) Therapie für Patienten mit kontrollierter Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS) nach Ermessen des PI. (2) Die Anwendung von 1-2 Dosen Cytarabin (bis zu 2 g/m^2 pro Dosis) bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie und während der ersten vier Wochen der Therapie erlaubt. Da die Wirkung der meisten immunonkologischen (IO)-Wirkstoffe, HMA-Therapien und Venetoclax verzögert sein kann, ist die Anwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung während der Studie und vor Beginn der Studientherapie erlaubt und erfordert keine Auswaschung. Diese Medikamente werden im Fallberichtsformular erfasst
• Eine gleichzeitige Therapie zur ZNS-Prophylaxe oder Fortsetzung der Therapie bei kontrollierter ZNS-Erkrankung ist zulässig. Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer ZNS-Erkrankung oder leukämischen Hirnmetastasen müssen lokal behandelt worden sein, mindestens 2 aufeinanderfolgende LP ohne Anzeichen einer ZNS-Leukämie haben und mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme klinisch stabil sein und keine anhaltenden neurologischen Symptome aufweisen die nach Ansicht des behandelnden Arztes mit der ZNS-Erkrankung zusammenhängen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der ZNS-Erkrankung sind, sind akzeptabel)

• Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch Sammeln von 24 Stunden Urin.

  • Für Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 23 ist das angepasste Körpergewicht und kein ideales Körpergewicht der empfohlene Parameter
• Direktes Bilirubin < 1,5 x ULN, sofern nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms in Erwägung gezogen
• Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase = < 2,0 x ULN (Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase = < 3,0 x ULN, wenn vom behandelnden Arzt ein Zusammenhang mit Leukämie festgestellt)
• Leukozytenzahl < 15 x 10^9/L. Patienten müssen vor jeder Magrolimab-Dosis in Zyklus 1 eine Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) von < 15 x 10^9/l aufweisen. Hydroxyharnstoff kann verwendet werden, um die Leukozytenzahl auf < 15 x 10^9/L zu reduzieren
• Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
• Frauen müssen chirurgisch oder biologisch steril oder postmenopausal (amenorrhoisch für mindestens 12 Monate) sein oder, wenn sie gebärfähig sind, innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und bis 4 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Angemessene Methoden der Empfängnisverhütung umfassen:

  • Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein

  • Kombination einer der beiden folgenden (a+b oder a+c oder b+c)

    1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption
    2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Zervix-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil sein
  • Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist.
  • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  • Männliche Patienten, die mit einem WOCBP sexuell aktiv sind und keine Vasektomien hatten, müssen bereit sein, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Magrolimab, Venetoclax oder Azacitidin, je nachdem, was später endet, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind nicht teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Magrolimab, Venetoclax, Azacitidin oder einen ihrer Bestandteile
• Patienten mit anderen bekannten gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich Bluthochdruck, Nierenerkrankungen oder aktive unkontrollierte Infektionen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten. Patienten mit aktiver antineoplastischer oder Strahlentherapie wegen einer gleichzeitigen Malignität zum Zeitpunkt des Screenings. Eine Erhaltungstherapie, Hormontherapie oder Steroidtherapie bei gut kontrollierter Malignität ist erlaubt
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der geplanten Einschreibung, aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) > Grad 1 oder Erfordernis einer transplantationsbedingten Immunsuppression
• Bekannte angeborene oder erworbene Blutgerinnungsstörungen
• Vorbehandlung mit einem CD47- oder SIRPalpha-Targeting-Mittel
• Patienten mit symptomatischer ZNS-Leukämie oder Patienten mit schlecht eingestellter ZNS-Leukämie
• Patienten mit einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die nicht gut kontrolliert wird (d. h. jede nachweisbare zirkulierende Viruslast) zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Patienten mit bekannter positiver Hepatitis-B- oder -C-Infektion durch Serologie, mit Ausnahme von Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 3 Monaten (Hepatitis-B- oder -C-Tests sind vor Studieneintritt nicht erforderlich). Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) [d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)- und Anti-HBs+] können teilnehmen
• Patienten, die innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht konsumiert haben
• Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, die aktiv und nicht gut kontrolliert sind, einschließlich Kolitis, entzündliche Darmerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
• Aktive und unkontrollierte Erkrankung (aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder Fieber, das innerhalb der letzten 48 Stunden wahrscheinlich als Folge der Infektion auftritt): Prophylaktische Antibiotika oder verlängerte intravenöse Antibiotikagabe zur kontrollierten Infektion sind zulässig, unkontrollierter Bluthochdruck trotz adäquater medizinischer Therapie, aktive und unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz Neu York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV, klinisch signifikante und unkontrollierte Arrhythmie) nach Einschätzung des behandelnden Arztes
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können