Magrolimab, azacitidin a venetoclax pro léčbu akutní myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza 1) Patologická diagnóza AML (kromě akutní promyelocytární leukémie [APL])
• Kohorta pro zjištění dávky fáze Ib: Pacienti ve věku >= 18 let s relabující/refrakterní AML jsou způsobilí, pokud nejsou způsobilí pro potenciálně kurativní terapii, jako je účinná záchranná terapie nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk, nebo kteří tyto možnosti v době zařazení odmítají. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii AML
• Kohorta pro zjištění dávky fáze Ib: Pacienti mohli dostávat až 2 předchozí terapie AML (tj. povolen stav až záchrana 2)
• Kohorta pro zjištění dávky fáze Ib: výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) =< 2

• Fáze II (první kohorta): Pacienti s nově diagnostikovanou AML, kteří jsou chemonaivní a nejsou způsobilí pro intenzivní chemoterapii na základě BUĎ:

  • >= 75 let NEBO

  • < 75 let s alespoň 1 z následujících relevantních komorbidit:

    • Skóre špatného výkonu (ECOG) 2.

    • Klinicky významné srdeční nebo plicní komorbidity, které se projeví alespoň 1 z:

      • Ejekční frakce levé komory (LVEF) =< 50 %.
      • Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) = < 65 % očekávané hodnoty.
      • Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) =< 65 % očekávané hodnoty.
      • Chronická stabilní angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání kontrolované léky.
    • Další kontraindikace antracyklinové terapie (musí být zdokumentovány).
    • Jiná komorbidita, kterou zkoušející považuje za neslučitelnou s intenzivní remisní indukční chemoterapií, která musí být zdokumentována a schválena hlavním zkoušejícím (PI).
• Fáze II (první kohorta): U pacientů s předchozím MDS nebo chronickou myelomonocytární leukémií (CMML) nebo MPN, kteří se transformovali do AML, se léčba MDS, CMML nebo MPN NEPOvažuje za předchozí léčbu AML. Pacienti s MDS nebo CMML léčení hypomethylačním činidlem (HMA), kteří progredují do AML a nemají žádné dostupné terapie nebo nejsou kandidáty na dostupné terapie, budou způsobilí v době progrese do AML. Dočasná předchozí opatření, jako je aferéza, ATRA, steroidy, zatímco se provádí diagnostické vyšetření AML, jsou povolena a nepočítají se jako předchozí záchrana
• Fáze II (relaps/refrakterní předchozí kohorta bez venetoklaxu): Pacienti ve věku >= 18 let s relabující/refrakterní AML jsou způsobilí, pokud nejsou způsobilí pro potenciálně kurativní terapii, jako je účinná záchranná terapie nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk, nebo kteří tyto možnosti odmítají v době zápisu. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii AML. Pacienti mohli absolvovat až 2 předchozí terapie AML (tj. povolen stav až záchrana 2). Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Pacienti nesmí dříve dostávat venetoklax pro MDS nebo AML
• Fáze II (kohorta s relapsem/refrakterní předchozí exponovanou venetoklaxem): Pacienti ve věku >= 18 let s relabující/refrakterní AML jsou způsobilí, pokud nejsou způsobilí pro potenciálně kurativní terapii, jako je účinná záchranná terapie, cílené terapie nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo kteří tyto možnosti v době zápisu odmítají. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii AML. Pacienti mohli absolvovat až 2 předchozí terapie AML (tj. povolen stav až záchrana 2). Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Pacienti mohli dříve dostávat venetoklax pro MDS nebo AML
• Pacienti s nově diagnostikovanou AML se slabým rizikovým karyotypem nebo komplexním karyotypem a/nebo delecemi/mutacemi TP53 mladšími než 75 let budou způsobilí pro fázi II (první kohorta) bez ohledu na způsobilost nebo způsobilost pro intenzivní chemoterapii
• Pro fázi II (první kohorta): Pacienti musí být chemonaivní, tj. nesmí dostávat žádnou chemoterapii (kromě hydrey nebo 1-2 dávek ara-C pro přechodnou kontrolu hyperleukocytózy) pro AML. Mohli dostávat transfuze, hematopoetické růstové faktory nebo vitaminy pro předchozí hematologickou poruchu (AHD) nebo pro AML. Dočasná předchozí opatření, jako je aferéza, ATRA, steroidy nebo hydrea, během provádění diagnostického vyšetření jsou povolena a nepočítají se jako předchozí záchrana. Podpůrná léčba MDS (růstové faktory, transfuze) nebude považována za předchozí léčbu MDS/AML a tito pacienti budou zařazeni do první kohorty studie, pokud jsou jinak způsobilí
• V nepřítomnosti rychle progredujícího onemocnění bude interval od předchozí léčby do doby zahájení protokolární terapie alespoň 2 týdny nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší). Poločas pro danou terapii bude založen na publikované farmakokinetické literatuře (abstrakty, rukopisy, brožury pro zkoušejícího nebo příručky pro podávání léků) a bude zdokumentován v dokumentu o způsobilosti protokolu. Toxicita z předchozí léčby by se měla upravit na stupeň =< 1, avšak stupeň alopecie a senzorické neuropatie =< 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího, je přijatelný. Použití chemoterapeutických nebo antileukemických činidel není během studie povoleno s následujícími výjimkami: (1) intratekální (IT) terapie pro pacienty s řízenou leukémií centrálního nervového systému (CNS) podle uvážení PI. (2) Použití 1-2 dávek cytarabinu (až 2 g/m^2 každá dávka) u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie a po dobu prvních čtyř týdnů terapie. Vzhledem k tomu, že účinek většiny imunoonkologických (IO) látek, terapií HMA, venetoklaxu může být opožděn, je použití hydroxyurey u pacientů s rychle proliferativním onemocněním povoleno ve studii a před zahájením studijní terapie a nebude vyžadovat vymývání. Tyto léky budou zaznamenány do formuláře kazuistiky
• Současná terapie pro profylaxi CNS nebo pokračování v léčbě kontrolovaného onemocnění CNS je povoleno. Pacienti se známou anamnézou onemocnění CNS nebo leukemických mozkových metastáz musí být léčeni lokálně, musí mít alespoň 2 po sobě jdoucí LP bez známek leukémie CNS a musí být klinicky stabilní alespoň 4 týdny před zařazením do studie a nesmí mít žádné přetrvávající neurologické příznaky že podle ošetřujícího lékaře souvisí s onemocněním CNS (přípustné jsou následky, které jsou důsledkem léčby onemocnění CNS)

• Clearance kreatininu (CrCl) >= 30 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo měřená sběrem moči za 24 hodin.

  • U pacientů s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 23 je doporučeným parametrem upravená tělesná hmotnost a ne ideální tělesná hmotnost
• Přímý bilirubin < 1,5 x ULN, pokud se to nezvažuje v důsledku Gilbertova syndromu
• Aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza =< 2,0 x ULN (aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza =< 3,0 x ULN, pokud ošetřující lékař usoudí, že souvisí s leukémií)
• Počet bílých krvinek < 15 x 10^9/l. Pacienti musí mít počet bílých krvinek (WBC) < 15 x 10^9/l před každou dávkou magrolimabu v cyklu 1. Hydroxymočovina může být použita ke snížení počtu bílých krvinek na =< 15 x 10^9/l
• Schopnost porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas
• Ženy musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo postmenopauzální (amenorea alespoň 12 měsíců) nebo pokud jsou ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením léčby

• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a do 4 měsíců po poslední léčbě. Muži musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie do 3 měsíců po poslední léčbě. Mezi vhodné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

  • Kombinace kteréhokoli z následujících dvou (a+b nebo a+c nebo b+c)

    1. Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
    2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    3. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce před zahájením studie
  • Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce.
  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP a kteří neprodělali vasektomii, musí být ochotni používat bariérovou metodu antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce magrolimabu, venetoklaxu nebo azacitidinu, podle toho, co skončí později.
  • Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebudou mít nárok

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na magrolimab, venetoklax, azacitidin nebo na kteroukoli jejich složku
• Pacienti s jakýmkoli jiným známým souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem, včetně, ale bez omezení na uvedené, diabetu, kardiovaskulárního onemocnění včetně hypertenze, onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolované infekce, které by mohly ohrozit účast ve studii. Pacienti na aktivní antineoplastice nebo radiační terapii pro souběžnou malignitu v době screeningu. U dobře kontrolované malignity je povolena udržovací terapie, hormonální terapie nebo steroidní terapie
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk během 3 měsíců před plánovaným zařazením, aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) > stupeň 1 nebo vyžadující imunosupresi související s transplantací
• Známé dědičné nebo získané krvácivé poruchy
• Předchozí léčba pomocí CD47 nebo SIRPalpha zacíleného činidla
• Pacienti se symptomatickou leukémií CNS nebo pacienti se špatně kontrolovanou leukémií CNS
• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), která není dobře kontrolována (tj. jakákoli detekovatelná cirkulující virová zátěž) v době zařazení
• Pacienti se známou pozitivní sérologickou infekcí hepatitidou B nebo C, s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců (testování na hepatitidu B nebo C se před vstupem do studie nevyžaduje). Mohou se zúčastnit subjekty se sérologickým důkazem předchozího očkování proti viru hepatitidy B (HBV) [tj. povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)- a anti-HBs+]
• Pacienti, kteří konzumovali grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo starfruit během 3 dnů před zahájením studijní léčby
• Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok do 14 dnů ode dne 1
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které jsou aktivní a nejsou dobře kontrolovány, včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie
• Aktivní a nekontrolované onemocnění (aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo horečka pravděpodobně sekundární k infekci během předchozích 48 hodin): profylaktická antibiotika nebo prodloužená léčba IV antibiotiky pro kontrolovanou infekci jsou povoleny, nekontrolovaná hypertenze navzdory adekvátní léčbě, aktivní a nekontrolované městnavé srdeční selhání Nové York Heart Association (NYHA) třída III/IV, klinicky významná a nekontrolovaná arytmie) podle posouzení ošetřujícího lékaře
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol