Magrolimab, Azacitidina e Venetoclax per il trattamento della leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di 1) Diagnosi patologica di AML (esclusa leucemia promielocitica acuta [APL])
• Coorte di rilevamento della dose di fase Ib: i pazienti di età >= 18 anni con LMA recidivata/refrattaria sono idonei se non sono idonei per una terapia potenzialmente curativa come una terapia di salvataggio efficace o un trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che rifiutano queste opzioni al momento dell'arruolamento. I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente per AML
• Coorte di determinazione della dose di fase Ib: i pazienti possono aver ricevuto fino a 2 terapie precedenti per AML (ovvero fino allo stato di salvataggio 2 consentito)
• Coorte di determinazione della dose di fase Ib: performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Fase II (coorte di prima linea): pazienti con LMA di nuova diagnosi che sono chemioterapici non idonei alla chemioterapia intensiva basata su EITHER:

  • >= 75 anni OPPURE

  • < 75 anni di età con almeno 1 delle seguenti comorbidità rilevanti:

    • Punteggio di scarso rendimento (ECOG) di 2.

    • Comorbidità cardiache o polmonari clinicamente significative, come evidenziato da almeno 1 di:

      • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =< 50%.
      • Capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLCO) = < 65% del previsto.
      • Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) = < 65% del previsto.
      • Angina cronica stabile o insufficienza cardiaca congestizia controllata con farmaci.
    • Altre controindicazioni alla terapia con antracicline (devono essere documentate).
    • Altre comorbilità che lo sperimentatore giudica incompatibili con la chemioterapia di induzione della remissione intensiva, che deve essere documentata e approvata dal ricercatore principale (PI)
• Fase II (coorte di prima linea): per i pazienti con precedente MDS o leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o MPN trasformati in AML, la terapia ricevuta per MDS, CMML o MPN NON è considerata una terapia precedente per AML. I pazienti con MDS o CMML trattati con terapie con agenti ipometilanti (HMA) che progrediscono verso la LMA e non hanno terapie disponibili o non sono candidati per le terapie disponibili, saranno idonei al momento della progressione verso la LMA. Sono consentite misure precedenti temporanee come aferesi, ATRA, steroidi mentre viene eseguito il lavoro diagnostico di AML e non vengono conteggiate come salvataggio precedente
• Fase II (coorte naive recidivata/refrattaria prima di venetoclax): i pazienti di età >= 18 anni con LMA recidivata/refrattaria sono idonei se non sono idonei per una terapia potenzialmente curativa come una terapia di salvataggio efficace o un trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che rifiutano queste opzioni al momento dell'iscrizione. I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente per AML. I pazienti possono aver ricevuto fino a 2 terapie precedenti per AML (vale a dire fino allo stato di salvataggio 2 consentito). Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. I pazienti non devono aver ricevuto venetoclax in precedenza per MDS o AML
• Fase II (coorte recidivata/refrattaria prima dell'esposizione a venetoclax): i pazienti di età >= 18 anni con LMA recidivata/refrattaria sono idonei se non sono idonei a una terapia potenzialmente curativa come una terapia di salvataggio efficace, terapie mirate o trapianto di cellule staminali emopoietiche o che rifiutino tali opzioni al momento dell'immatricolazione. I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente per AML. I pazienti possono aver ricevuto fino a 2 terapie precedenti per AML (vale a dire fino allo stato di salvataggio 2 consentito). Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. I pazienti potrebbero aver ricevuto venetoclax in precedenza per MDS o AML
• I pazienti con LMA di nuova diagnosi con cariotipo a basso rischio o cariotipo complesso e/o delezioni/mutazioni TP53 di età inferiore ai 75 anni saranno idonei per la Fase II (coorte di prima linea) indipendentemente dall'idoneità o dall'idoneità alla chemioterapia intensiva
• Per la fase II (coorte di prima linea): i pazienti devono essere chemonaive, cioè non aver ricevuto alcuna chemioterapia (eccetto hydrea o 1-2 dosi di ara-C per il controllo transitorio dell'iperleucocitosi) per AML. Potrebbero aver ricevuto trasfusioni, fattori di crescita ematopoietici o vitamine per un disturbo ematologico antecedente (AHD) o per AML. Sono consentite misure preliminari temporanee come aferesi, ATRA, steroidi o hydrea durante l'esecuzione di indagini diagnostiche e non conteggiate come salvataggio precedente. La terapia di supporto per MDS (fattori di crescita, trasfusioni) non sarà considerata come terapia precedente per MDS/AML e questi pazienti saranno arruolati nella coorte di prima linea dello studio se sono altrimenti idonei
• In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della terapia del protocollo sarà di almeno 2 settimane o almeno 5 emivite (qualunque sia il più breve). L'emivita per la terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, opuscoli per lo sperimentatore o manuali di somministrazione del farmaco) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo. La tossicità della terapia precedente dovrebbe essersi risolta al grado =<1, tuttavia l'alopecia e il grado di neuropatia sensoriale =<2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio degli investigatori sono accettabili. L'uso di agenti chemioterapici o antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni: (1) terapia intratecale (IT) per pazienti con leucemia controllata del sistema nervoso centrale (SNC) a discrezione del PI. (2) L'uso di 1-2 dosi di citarabina (fino a 2 g/m^2 per dose) per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e per le prime quattro settimane di terapia. Poiché l'effetto della maggior parte degli agenti immuno-oncologici (IO), delle terapie HMA e di venetoclax può essere ritardato, l'uso di idrossiurea per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito durante lo studio e prima dell'inizio della terapia in studio e non richiederà un washout. Questi farmaci saranno registrati nel modulo di case-report
• È consentita la terapia concomitante per la profilassi del SNC o la continuazione della terapia per la malattia controllata del SNC. I pazienti con una storia nota di malattia del SNC o metastasi cerebrali leucemiche devono essere stati trattati localmente, avere almeno 2 LP consecutivi senza evidenza di leucemia del SNC e devono essere clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e non avere sintomi neurologici in corso che secondo il parere del medico curante sono correlati alla malattia del SNC (sono accettabili sequele che sono una conseguenza del trattamento della malattia del SNC)

• Clearance della creatinina (CrCl) >= 30 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault o misurata con la raccolta delle urine delle 24 ore.

  • Per i pazienti con indice di massa corporea (BMI) > 23, il peso corporeo corretto e il peso corporeo non ideale è il parametro raccomandato
• Bilirubina diretta < 1,5 x ULN a meno che non sia considerata dovuta alla sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi = < 2,0 x ULN (aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi = < 3,0 x ULN se ritenuto correlato alla leucemia dal medico curante)
• Conta dei globuli bianchi < 15 x 10^9/L. I pazienti devono avere una conta dei globuli bianchi (WBC) < 15 x 10^9/L prima di ciascuna dose di magrolimab nel ciclo 1. L'idrossiurea può essere utilizzata per ridurre la conta leucocitaria a =< 15 x 10^9/L
• Capacità di comprendere e fornire il consenso informato firmato
• Le donne devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o in postmenopausa (amenorreica da almeno 12 mesi) o se in età fertile, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento

• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 4 mesi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. Metodi contraccettivi adeguati includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

  • Combinazione di uno dei due seguenti (a+b o a+c o b+c)

    1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
    2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne avrebbero dovuto assumere stabilmente la stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio
  • Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco.
  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
  • I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con un WOCBP e che non hanno subito vasectomie devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di magrolimab, venetoclax o azacitidina, a seconda di quale dei due termini successivamente.
  • Le donne in gravidanza o in allattamento non saranno ammissibili

Criteri di esclusione:

• Pazienti con allergia o ipersensibilità nota a magrolimab, venetoclax, azacitidina o uno qualsiasi dei loro componenti
• - Pazienti con qualsiasi altra condizione medica concomitante nota grave e/o incontrollata, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, diabete, malattie cardiovascolari inclusa ipertensione, malattia renale o infezione attiva incontrollata, che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio. Pazienti in terapia antineoplastica attiva o radioterapia per un tumore maligno concomitante al momento dello screening. È consentita la terapia di mantenimento, la terapia ormonale o la terapia steroidea per tumori maligni ben controllati
• Precedente trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali entro 3 mesi prima dell'arruolamento pianificato, malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD)> grado 1 o che richiede immunosoppressione correlata al trapianto
• Disturbi emorragici ereditari o acquisiti noti
• Precedente trattamento con un agente mirato a CD47 o SIRPalpha
• Pazienti con leucemia del SNC sintomatica o pazienti con leucemia del SNC scarsamente controllata
• Pazienti con una nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che non è ben controllata (ad es. qualsiasi carica virale circolante rilevabile) al momento dell'arruolamento
• - Pazienti con infezione da epatite B o C positiva nota da sierologia, ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile entro 3 mesi (il test dell'epatite B o C non è richiesto prima dell'ingresso nello studio). Possono partecipare i soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro il virus dell'epatite B (HBV) [cioè antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)- e anti-HBs+]
• Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dal giorno 1
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche che sono attive e non ben controllate, tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio
• Malattia attiva e non controllata (infezione attiva che richiede terapia sistemica o febbre probabilmente secondaria a infezione nelle 48 ore precedenti): sono consentiti antibiotici profilattici o cicli prolungati di antibiotici EV per infezione controllata, ipertensione non controllata nonostante un'adeguata terapia medica, insufficienza cardiaca congestizia attiva e non controllata Nuovo York Heart Association (NYHA) classe III/IV, aritmia clinicamente significativa e incontrollata) secondo il giudizio del medico curante
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo