Magrolimab, azacytydyna i wenetoklaks w leczeniu ostrej białaczki szpikowej

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie 1) Rozpoznanie patologiczne AML (z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej [APL])
• Kohorta fazy Ib ustalająca dawkę: Pacjenci w wieku >= 18 lat z nawracającą/oporną na leczenie AML kwalifikują się, jeśli nie kwalifikują się do terapii potencjalnie leczniczej, takiej jak skuteczna terapia ratunkowa lub przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, lub którzy odrzucają te opcje w momencie włączenia. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię z powodu AML
• Kohorta fazy Ib zajmująca się ustalaniem dawki: Pacjenci mogli otrzymać wcześniej maksymalnie 2 terapie AML (tj. dozwolony status ratunkowy 2)
• Kohorta fazy Ib ustalająca dawkę: stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Faza II (kohorta pierwszej linii): pacjenci z nowo rozpoznaną AML, którzy są poddawani chemioterapii i którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii opartej na JEDNAK:

  • >= 75 lat LUB

  • < 75 lat z co najmniej 1 z następujących istotnych chorób współistniejących:

    • Ocena słabego stanu sprawności (ECOG) 2.

    • Klinicznie istotne choroby współistniejące serca lub płuc, na co wskazuje co najmniej 1 z:

      • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) =< 50%.
      • Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) =< 65% oczekiwanej.
      • Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) =< 65% oczekiwanej.
      • Przewlekła stabilna dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca kontrolowana lekami.
    • Inne przeciwwskazania do leczenia antracyklinami (należy udokumentować).
    • Inne choroby współistniejące, które badacz uzna za niezgodne z chemioterapią indukującą intensywną remisję, które muszą być udokumentowane i zatwierdzone przez głównego badacza (PI)
• Faza II (kohorta pierwszej linii): W przypadku pacjentów z wcześniejszą MDS lub przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML) lub MPN, którzy przekształcili się w AML, leczenie otrzymane z powodu MDS, CMML lub MPN NIE jest uważane za wcześniejsze leczenie AML. Pacjenci z MDS lub CMML leczeni środkami hipometylującymi (HMA), u których wystąpi progresja do AML i nie mają dostępnych terapii lub nie są kandydatami do dostępnych terapii, będą kwalifikować się w momencie progresji do AML. Tymczasowe wstępne środki, takie jak afereza, ATRA, steroidy podczas wykonywania diagnostyki AML są dozwolone i nie są liczone jako wcześniejsze działania ratunkowe
• Faza II (nawracająca/oporna na leczenie kohorta wcześniej nieleczona wenetoklaksem): Pacjenci w wieku >= 18 lat z nawrotową/oporną na leczenie AML kwalifikują się, jeśli nie kwalifikują się do potencjalnie leczniczej terapii, takiej jak skuteczna terapia ratunkowa lub przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, lub którzy odrzucają te opcje w momencie rejestracji. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię z powodu AML. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej maksymalnie 2 terapie AML (tj. dozwolony status ratunkowy 2). Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać wenetoklaksu z powodu MDS lub AML
• Faza II (kohorta z nawrotową/oporną na leczenie wcześniejszą ekspozycją na wenetoklaks): Pacjenci w wieku >= 18 lat z nawrotową/oporną na leczenie AML kwalifikują się, jeśli nie kwalifikują się do leczenia potencjalnie leczniczego, takiego jak skuteczna terapia ratunkowa, terapie celowane lub przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub którzy odrzucają te opcje w momencie rejestracji. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię z powodu AML. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej maksymalnie 2 terapie AML (tj. dozwolony status ratunkowy 2). Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej wenetoklaks z powodu MDS lub AML
• Pacjenci z nowo zdiagnozowaną AML z kariotypem niskiego ryzyka lub kariotypem złożonym i/lub delecjami/mutacjami TP53 w wieku poniżej 75 lat będą kwalifikować się do fazy II (kohorta pierwszej linii) niezależnie od kwalifikacji lub zdolności do intensywnej chemioterapii
• Faza II (kohorta pierwszej linii): Pacjenci muszą być poddawani chemioterapii, tj. nie otrzymywać żadnej chemioterapii (z wyjątkiem hydrea lub 1-2 dawek ara-C w celu przejściowej kontroli hiperleukocytozy) z powodu AML. Mogli otrzymywać transfuzje, hematopoetyczne czynniki wzrostu lub witaminy z powodu wcześniejszego zaburzenia hematologicznego (AHD) lub AML. Tymczasowe wstępne środki, takie jak afereza, ATRA, sterydy lub hydrea podczas wykonywania badań diagnostycznych są dozwolone i nie są liczone jako wcześniejsze działania ratunkowe. Terapia wspomagająca MDS (czynniki wzrostu, transfuzje) nie będzie traktowana jako wcześniejsza terapia MDS/AML, a pacjenci ci zostaną włączeni do kohorty pierwszej linii badania, jeśli kwalifikują się z innych powodów
• W przypadku braku szybko postępującej choroby, odstęp od wcześniejszego leczenia do czasu rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem będzie wynosił co najmniej 2 tygodnie lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). Okres półtrwania dla danej terapii będzie oparty na opublikowanej literaturze farmakokinetycznej (streszczenia, manuskrypty, broszury badaczy lub podręczniki podawania leków) i zostanie udokumentowany w dokumencie kwalifikującym do protokołu. Toksyczność z wcześniejszej terapii powinna ustąpić do stopnia =< 1, jednak łysienie i neuropatia czuciowa stopnia =< 2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza, są dopuszczalne. Stosowanie środków chemioterapeutycznych lub przeciwbiałaczkowych jest niedozwolone podczas badania z następującymi wyjątkami: (1) terapia dokanałowa (IT) u pacjentów z kontrolowaną białaczką ośrodkowego układu nerwowego (OUN) według uznania PI. (2) Stosowanie 1-2 dawek cytarabiny (do 2 g/m^2 każda dawka) u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone przed rozpoczęciem badanej terapii i przez pierwsze cztery tygodnie terapii. Ponieważ działanie większości środków immunoonkologicznych (IO), terapii HMA, wenetoklaksu może być opóźnione, stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone podczas badania i przed rozpoczęciem badanej terapii i nie wymaga wypłukiwania. Leki te zostaną odnotowane w karcie przypadku
• Dozwolona jest jednoczesna terapia profilaktyczna OUN lub kontynuacja terapii kontrolowanej choroby OUN. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą OUN lub przerzutami białaczki do mózgu w wywiadzie muszą być leczeni miejscowo, mieć co najmniej 2 kolejne LP bez oznak białaczki OUN i muszą być stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i nie mieć utrzymujących się objawów neurologicznych które w ocenie lekarza prowadzącego mają związek z chorobą OUN (następstwa będące konsekwencją leczenia choroby OUN są dopuszczalne)

• Klirens kreatyniny (CrCl) >= 30 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu.

  • Dla pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 23 zalecanym parametrem jest masa ciała skorygowana, a nie idealna
• Bilirubina bezpośrednia < 1,5 x GGN, chyba że bierze się pod uwagę zespół Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa =< 2,0 x GGN (aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa =< 3,0 x GGN, jeśli lekarz prowadzący uzna to za związane z białaczką)
• Liczba białych krwinek < 15 x 10^9/L. Pacjenci muszą mieć liczbę białych krwinek (WBC) < 15 x 10^9/l przed każdą dawką magrolimabu w cyklu 1. Hydroksymocznik może być użyty do zmniejszenia liczby białych krwinek do =< 15 x 10^9/L
• Umiejętność zrozumienia i wyrażenia świadomej zgody podpisanej
• Kobiety muszą być chirurgicznie lub biologicznie bezpłodne lub pomenopauzalne (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy) lub jeśli mogą zajść w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania i do 4 miesięcy po ostatnim leczeniu. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub biologicznie lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania do 3 miesięcy po ostatnim zabiegu. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

  • Połączenie dowolnego z dwóch poniższych (a+b lub a+c lub b+c)

    1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
    2. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed przyjęciem badanego leku
  • Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek.
  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
  • Aktywni seksualnie mężczyźni z WOCBP, którzy nie przeszli wazektomii, muszą być chętni do stosowania barierowej metody antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki magrolimabu, wenetoklaksu lub azacytydyny, w zależności od tego, co zakończy się później.
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie będą się kwalifikować

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze stwierdzoną alergią lub nadwrażliwością na magrolimab, wenetoklaks, azacytydynę lub którykolwiek z ich składników
• Pacjenci z innymi znanymi współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi stanami medycznymi, w tym między innymi cukrzycą, chorobami układu krążenia, w tym nadciśnieniem, chorobą nerek lub czynną niekontrolowaną infekcją, które mogłyby zagrozić uczestnictwu w badaniu. Pacjenci poddawani aktywnej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii z powodu współistniejącego nowotworu złośliwego w czasie badania przesiewowego. Terapia podtrzymująca, hormonoterapia lub steroidoterapia w przypadku dobrze kontrolowanego nowotworu jest dozwolona
• Wcześniejszy przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed planowanym włączeniem, aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) > stopnia 1 lub wymagająca immunosupresji związanej z przeszczepem
• Znane wrodzone lub nabyte skazy krwotoczne
• Wcześniejsze leczenie środkiem ukierunkowanym na CD47 lub SIRPalpha
• Pacjenci z objawową białaczką OUN lub pacjenci ze słabo kontrolowaną białaczką OUN
• Pacjenci ze znanym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), które nie jest dobrze kontrolowane (tj. jakiekolwiek wykrywalne krążące miano wirusa) w momencie rejestracji
• Pacjenci ze stwierdzonym serologicznym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 3 miesięcy (badanie na zapalenie wątroby typu B lub C nie jest wymagane przed włączeniem do badania). Pacjenci z serologicznym dowodem wcześniejszego szczepienia przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) [tj. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)- i anty-HBs+] mogą uczestniczyć
• Pacjenci, którzy spożywali grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub gwiaździste owoce w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od dnia 1
• Inne poważne ostre lub przewlekłe stany medyczne, które są aktywne i nie są dobrze kontrolowane, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania
• Czynna i niekontrolowana choroba (aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego lub gorączka prawdopodobnie wtórna do zakażenia występującego w ciągu ostatnich 48 godzin): profilaktyczne antybiotyki lub przedłużone podawanie antybiotyków dożylnych w celu opanowania zakażenia są dozwolone, niekontrolowane nadciśnienie pomimo odpowiedniego leczenia, czynna i niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca Nowość York Heart Association (NYHA) klasa III/IV, klinicznie istotna i niekontrolowana arytmia) w ocenie lekarza prowadzącego
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu