Magrolimab, azacitidine et vénétoclax pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

• Diagnostic de 1) Diagnostic pathologique de la LAM (à l'exclusion de la leucémie aiguë promyélocytaire [LAP])
• Cohorte de recherche de dose de phase Ib : les patients âgés de plus de 18 ans atteints de LAM en rechute/réfractaire sont éligibles s'ils ne sont pas éligibles à un traitement potentiellement curatif tel qu'un traitement de sauvetage efficace ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques ou s'ils refusent ces options au moment de l'inscription. Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur pour la LAM
• Cohorte de recherche de dose de phase Ib : les patients peuvent avoir reçu jusqu'à 2 traitements antérieurs pour la LAM (c'est-à-dire jusqu'à 2 statuts de sauvetage autorisés)
• Cohorte de recherche de dose de phase Ib : statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• Phase II (cohorte de première ligne) : patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée qui sont sous chimiothérapie et qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie intensive basée SOIT :

  • >= 75 ans OU

  • < 75 ans avec au moins 1 des comorbidités pertinentes suivantes :

    • Mauvais score de performance (ECOG) de 2.

    • Comorbidités cardiaques ou pulmonaires cliniquement significatives, telles que reflétées par au moins 1 des éléments suivants :

      • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) =< 50 %.
      • Capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) =< 65 % de la valeur attendue.
      • Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) =< 65% de l'attendu.
      • Angor stable chronique ou insuffisance cardiaque congestive contrôlée par des médicaments.
    • Autre(s) contre-indication(s) au traitement par anthracyclines (doivent être documentées).
    • Autre comorbidité que l'investigateur juge incompatible avec la chimiothérapie d'induction de rémission intensive, qui doit être documentée et approuvée par l'investigateur principal (IP)
• Phase II (cohorte de première ligne) : pour les patients ayant des antécédents de SMD ou de leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) ou de MPN qui se sont transformés en LAM, le traitement reçu pour un SMD, une LMMC ou un MPN n'est PAS considéré comme un traitement antérieur contre la LAM. Les patients atteints de SMD ou de LMMC traités avec des thérapies à base d'agent hypométhylant (HMA) qui évoluent vers la LAM et qui n'ont pas de thérapies disponibles ou ne sont pas candidats aux thérapies disponibles, seront éligibles au moment de la progression vers la LAM. Les mesures préalables temporaires telles que l'aphérèse, l'ATRA, les stéroïdes pendant le bilan diagnostique de la LAM sont autorisées et ne sont pas comptées comme une récupération préalable
• Phase II (cohorte naïve de vénétoclax antérieure en rechute/réfractaire) : les patients âgés de > 18 ans atteints de LAM en rechute/réfractaire sont éligibles s'ils ne sont pas éligibles à un traitement potentiellement curatif, tel qu'un traitement de sauvetage efficace ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques, ou s'ils refusent ces options au moment de l'inscription. Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur pour la LAM. Les patients peuvent avoir reçu jusqu'à 2 traitements antérieurs pour la LAM (c'est-à-dire jusqu'au statut de sauvetage 2 autorisé). Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Les patients ne doivent pas avoir reçu de vénétoclax auparavant pour un SMD ou une LAM
• Phase II (cohorte exposée antérieurement au vénétoclax en rechute/réfractaire) : les patients âgés de > 18 ans atteints de LAM en rechute/réfractaire sont éligibles s'ils ne sont pas éligibles à un traitement potentiellement curatif tel qu'un traitement de sauvetage efficace, des thérapies ciblées ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques ou qui refusent ces options au moment de l'inscription. Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur pour la LAM. Les patients peuvent avoir reçu jusqu'à 2 traitements antérieurs pour la LAM (c'est-à-dire jusqu'au statut de sauvetage 2 autorisé). Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2. Les patients peuvent avoir reçu du vénétoclax auparavant pour un SMD ou une LAM
• Les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée avec un caryotype à faible risque ou un caryotype complexe et/ou des délétions/mutations TP53 de moins de 75 ans seront éligibles pour la phase II (cohorte de première ligne) indépendamment de leur éligibilité ou de leur aptitude à la chimiothérapie intensive
• Pour la phase II (cohorte de première ligne) : les patients doivent être chimio-actifs, c'est-à-dire n'avoir reçu aucune chimiothérapie (sauf hydrea ou 1-2 doses d'ara-C pour le contrôle transitoire de l'hyperleucocytose) pour la LAM. Ils peuvent avoir reçu des transfusions, des facteurs de croissance hématopoïétiques ou des vitamines pour un trouble hématologique antécédent (THA) ou pour une LAM. Les mesures préalables temporaires telles que l'aphérèse, l'ATRA, les stéroïdes ou l'hydrée pendant l'exécution du bilan diagnostique sont autorisées et ne sont pas comptées comme une récupération préalable. Le traitement de soutien pour le SMD (facteurs de croissance, transfusions) ne sera pas considéré comme un traitement antérieur pour le SMD/LMA et ces patients seront inscrits dans la cohorte de première ligne de l'étude s'ils sont par ailleurs éligibles
• En l'absence d'une maladie évoluant rapidement, l'intervalle entre le traitement précédent et le début du protocole thérapeutique sera d'au moins 2 semaines ou d'au moins 5 demi-vies (selon la plus courte). La demi-vie de la thérapie en question sera basée sur la littérature pharmacocinétique publiée (résumés, manuscrits, brochure de l'investigateur ou manuels d'administration des médicaments) et sera documentée dans le document d'éligibilité au protocole. La toxicité d'un traitement antérieur aurait dû être résolue à un grade = < 1, mais un grade d'alopécie et de neuropathie sensorielle = < 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité d'après le jugement des investigateurs est acceptable. L'utilisation d'agents chimiothérapeutiques ou anti-leucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les exceptions suivantes : (1) thérapie intrathécale (IT) pour les patients atteints de leucémie contrôlée du système nerveux central (SNC) à la discrétion du PI. (2) L'utilisation de 1 à 2 doses de cytarabine (jusqu'à 2 g/m^2 par dose) chez les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude et pendant les quatre premières semaines de traitement. Étant donné que l'effet de la plupart des agents immuno-oncologiques (IO), des thérapies HMA et du vénétoclax peut être retardé, l'utilisation de l'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée pendant l'étude et avant le début du traitement à l'étude et ne nécessitera pas de rinçage. Ces médicaments seront enregistrés dans le formulaire de rapport de cas
• Un traitement concomitant pour la prophylaxie du SNC ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC est autorisé. Les patients ayant des antécédents connus de maladie du SNC ou de métastases cérébrales leucémiques doivent avoir été traités localement, avoir au moins 2 LP consécutifs sans signe de leucémie du SNC, et doivent être cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant l'inscription et ne présenter aucun symptôme neurologique en cours qui, de l'avis du médecin traitant, sont liées à la maladie du SNC (les séquelles qui sont une conséquence du traitement de la maladie du SNC sont acceptables)

• Clairance de la créatinine (CrCl) >= 30 mL/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée par un recueil d'urine de 24 heures.

  • Pour les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 23, le poids corporel ajusté et non le poids corporel idéal est le paramètre recommandé
• Bilirubine directe < 1,5 x LSN, sauf en cas de syndrome de Gilbert
• Aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase = < 2,0 x LSN (aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase = < 3,0 x LSN si jugé lié à la leucémie par le médecin traitant)
• Nombre de globules blancs < 15 x 10^9/L. Les patients doivent avoir un nombre de globules blancs (GB) < 15 x 10^9/L avant chaque dose de magrolimab au cours du cycle 1. L'hydroxyurée peut être utilisée pour réduire le nombre de globules blancs à =< 15 x 10^9/L
• Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé signé
• Les femmes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou ménopausées (aménorrhée depuis au moins 12 mois) ou si elles sont en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement

• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et jusqu'à 4 mois après le dernier traitement. Les hommes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude jusqu'à 3 mois après le dernier traitement. Les méthodes de contraception adéquates comprennent :

  • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente

  • Combinaison de l'un des deux suivants (a+b ou a+c ou b+c)

    1. Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique
    2. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    3. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule avant de prendre le traitement de l'étude
  • Remarque : Les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse.
  • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
  • Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs avec un WOCBP et qui n'ont pas subi de vasectomie doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception barrière pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de magrolimab, de vénétoclax ou d'azacitidine, selon la dernière éventualité.
  • Les femmes enceintes ou qui allaitent ne seront pas éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue au magrolimab, au vénétoclax, à l'azacitidine ou à l'un de leurs composants
• Patients atteints de toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète, les maladies cardiovasculaires, y compris l'hypertension, les maladies rénales ou une infection active non contrôlée, qui pourraient compromettre la participation à l'étude. Patients sous antinéoplasique actif ou radiothérapie pour une tumeur maligne concomitante au moment du dépistage. Le traitement d'entretien, l'hormonothérapie ou la corticothérapie pour une malignité bien contrôlée est autorisé
• Transplantation d'organe antérieure, y compris greffe de cellules souches allogéniques dans les 3 mois précédant l'inscription prévue, maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD)> grade 1, ou nécessitant une immunosuppression liée à la greffe
• Troubles hémorragiques héréditaires ou acquis connus
• Traitement préalable avec un agent de ciblage CD47 ou SIRPalpha
• Patients atteints de leucémie symptomatique du SNC ou patients atteints de leucémie mal contrôlée du SNC
• Les patients atteints d'une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui n'est pas bien contrôlée (c.-à-d. toute charge virale circulante détectable) au moment de l'inscription
• Patients présentant une infection positive connue à l'hépatite B ou C par sérologie, à l'exception de ceux ayant une charge virale indétectable dans les 3 mois (le test de l'hépatite B ou C n'est pas requis avant l'entrée à l'étude). Les sujets présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure contre le virus de l'hépatite B (VHB) [c'est-à-dire l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) - et l'anti-HBs +] peuvent participer
• Patients ayant consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le jour 1
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves qui sont actives et mal contrôlées, y compris la colite, les maladies inflammatoires de l'intestin ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude
• Maladie active et non contrôlée (infection active nécessitant un traitement systémique ou fièvre probablement secondaire à une infection dans les 48 heures précédentes) : des antibiotiques prophylactiques ou un traitement prolongé d'antibiotiques IV pour une infection contrôlée sont autorisés, une hypertension non contrôlée malgré un traitement médical adéquat, une insuffisance cardiaque congestive active et non contrôlée Nouveau York Heart Association (NYHA) classe III/IV, arythmie cliniquement significative et non contrôlée) selon le jugement du médecin traitant
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole