ERAS 与 ERAS 加人工营养在开放式胰十二指肠切除术中的对比 (RASTA)

背景

加速康复外科 (ERAS) 方案目前被认为是围手术期护理的黄金标准临床路径 (1)。 该方案是一揽子干预措施，源自最佳循证围手术期治疗 (1)。 ERAS 协议的目的是通过减少手术和麻醉损伤的代谢异常后果来加速患者康复。 实施 ERAS 方案后，已显示手术相关并发症发生率、住院时间和医疗保健费用均有所降低 (1)。

单个 ERAS 项目的实现也有助于更快地恢复经口食物摄入和几个关键代谢途径 (2)。 手术后适当的组织愈合和器官功能的恢复/维持需要有效和高效的代谢反应，这反过来又需要足够的定性和定量营养底物才能有效。 大多数关于实施 ERAS 计划优势的证据来自对接受结直肠手术的患者进行的试验。 在这个队列中，基线营养风险和营养不良率低于 10% (3)。 此外，越来越多地使用微创技术促进了肠功能的更快恢复和手术后早期恢复食物的最佳耐受性 (4)。 因此，接受腹腔镜结直肠切除术的患者很容易耐受手术后立即重新引入正常食物，并可在 2/3 天内达到全部营养需求 (5)。

相反，主要胰腺切除术是最复杂和最具挑战性的腹部手术之一，除了非常有选择性的病例外，不适合腹腔镜手术 (6)。 此外，具有高营养风险或基线时营养不良的患者比例高于 80% (7)。 最重要的是，胰腺手术的特点是出现特殊并发症，如原发性胃排空延迟 (DGE) 或发生胰瘘后的继发性 DGE。 这些事件很频繁（高达 50%）(8)，严重影响了正常恢复经口喂养，使患者面临严重喂养不足的风险。 因此，除了胰腺手术后早期经口喂养似乎是安全的这一事实之外，尚无令人信服的数据表明是否通过纯 ERAS 方案 (9) 实现了获得足够营养需求的目标，该方案支持仅在选定病例中使用人工营养(6). 然而，证据水平很低。 事实上，只有一项试验专门解决了这个问题 (10)。 在这项研究中，ERAS 组和另一组常规管理的前 2 周平均每日卡路里和蛋白质摄入量相似，尽管事实上在术后前五天，平均每日卡路里和蛋白质摄入量略微偏爱 ERAS 组。 总的来说，作者表明，两组通过口服喂养的总能量目标都非常低。

许多已发表的研究没有分析对 ERAS 方案的依从性，并报告了不完整的数据，尤其是关于早期经口喂养的数据 (11,12)。 罗伯逊等人。 (13) 报告恢复口服液的依从率为 82%，饮食耐受的依从率为 86%。 相反，在另一项大型试验 (14) 中，55% 的患者可以耐受术后口服液体，53% 的患者可以耐受固体食物，但出现严重并发症的患者依从性大幅下降。

因此，现有证据表明，在胰腺手术后的 ERAS 方案中仅使用早期经口喂养（“随意”进食）的营养摄入可能仅部分充足。 根据专家意见[15]，对于营养不良或发生营养不良的高危患者、术后早期出现严重术后并发症、营养良好且不能耐受的患者，应在术后早期实施人工营养支持。出于任何原因，到术后第 7 天至少达到 50% 的热量和蛋白质需求。 相反，其他关于危重病人临床营养的国际指南 (16) 指出，在入院后的前 3 至 7 天内允许进食不足与降低发病率和死亡率有关，因为过多的卡路里输送（进食过多）可能会导致一些严重的紊乱器官系统。 最近的一项随机对照试验表明，在接受 PD 并在手术后 10 天内“不经口”的患者中，与管内肠内营养相比，立即肠外喂养与较少的并发症有关 (17)。 一项系统评价 (18) 比较了 PD 后 5 种喂养方式的结果，报告在安全性和有效性方面没有差异。 在持续性 DGE 中，在手术后 10 天内开始肠外或肠内人工营养可获得更好的结果 (19)。

根据这些结果，缺乏关于 PD 术后营养支持最佳管理的具体证据。

鉴于缺乏强有力的证据，我们认为有必要进行一项专门设计的随机临床试验，以探讨在手术后的前 5 天内通过肠外喂养和“随意”口服食物与仅给予完全营养需求相比在既定的 ERAS 计划中“随意”口服食物可以降低发病率负担 (20)。

研究设计和管理

RASTA 将是一项随机对照、多中心、单盲、平行臂、优势、3 期试验。

该试验将在 6 家具有胰腺手术经验并已应用 ERAS 计划的机构中进行（参与中心和每个中心的主要研究者名单见附录 1）。

考前培训：

在开始患者登记之前，将组织一系列会议以完成：

• 资格、纳入和排除标准的正确定义。
• 根据并发症的定义。
• 随机化过程培训和治疗组患者指导。
• 根据 ERAS 域。
• 将对结果评估员进行培训，以实现主要和次要终点发生的一致性。 每个参与中心将提名两名独立的结果评估员。 在终点分配不一致的情况下，第三位专家将介入解决争议并将患者分类为复杂或不复杂。 结果评估员将对治疗视而不见
• 培训如何正确填写病例报告表。

符合参与条件的患者 成人患者（年龄 ≥ 18 岁且 < 90 岁）因任何壶腹周围癌或胰腺癌而有择期胰十二指肠切除术的候选资格。

排除标准：

• 美国麻醉医师协会 (ASA) 身体状况分类 > 3
• 过去 6 个月体重减轻 > 15%（相对于正常体重）
• Child-Pugh > A
• 未签署同意书
• 姑息手术
• 放置鼻肠或空肠造口饲管

筛选和随机化过程：

在根据纳入和排除标准进行筛选后，将要求患者或其法定代表签署书面知情同意书。 可以将受试者纳入研究并随机分配到两组中。 将在手术前一天进行随机化。 将记录筛选后排除的所有原因。

该研究需要得到所有参与中心的伦理委员会的批准。

作为协调中心的当地伦理委员会将根据意大利立法作出“不可修改的判决”。

该试验将在 ClinicalTrials.gov 上注册。 RASTA 试验将由位于意大利蒙扎的圣杰拉多医院外科的米兰比可卡大学医学和外科学院管理和协调。 协调中心还将在米兰比可卡大学临床流行病学生物统计学中心的支持下负责治疗分配和监测以及统计分析。

预计入学时间约为两年。

程序（图 1）

研究干预随机分配到治疗组的患者将接受完整的 ERAS 方案治疗，该方案从术后第 1 天起“随意”建立口服食物和肠外营养 (PN)。 将注入含有碳水化合物、脂质和蛋白质的 3 袋隔间外周肠胃外注射溶液（mOsm < 800），以在手术后总共 5 天内提供 20/25 总 Kcal/kg。 如果发生任何影响口服食物完全或部分恢复的并发症，将继续治疗直至临床指示。

对照组 随机分配到对照组的患者将接受“随意”建立口服食物的完整 ERAS 方案。 如果在术后第 7 天内发生任何影响口服食物完全恢复的并发症，患者将接受与治疗组一样的肠外营养，直到出现临床指征。

两组共有的程序 两组患者将根据 ERAS 协会关于 PD 围手术期护理的指南进行治疗 (6)。 附件是胰腺手术的 ERAS 指南。 血糖≥180 mg/dL 将接受胰岛素注射（皮下注射或连续静脉输注）

随机化和掩蔽

在术后第一天的晚上 8:00，患者将被随机分配到 ERAS 或 ERAS 加 PN。 随机化将由计算生成的置换块序列执行。 每个中心都会生成一个特定的代码，以实现对等分组。 分配比例为 1:1，块大小为 4。随机化将在中心之间竞争。

外科医生不会对治疗臂视而不见。 就研究的性质而言，不可能实现对分配的掩蔽。 将由不直接参与患者护理且对患者分配不知情的评估员评估患者的结果。

结果

该试验的主要终点是出院后 30 天内通过综合并发症指数 (CCI) (20) 衡量的并发症负担。

假设检验 - H0 假设：与护理标准 (ERAS) 相比，在 ERAS 方案中添加肠外营养不会影响 CCI。

- H1 假设：与护理标准 (ERAS) 相比，在 ERAS 方案中添加肠外营养会影响 CCI。

出院后随访通过每周门诊就诊完成。 此外，将允许通过电话采访来监测患者的健康状况，但如果出现警告信号或并发症症状，将要求患者转诊至进行手术的医院进行进一步的临床评估。

次要成果措施将是：

• TPN 提供的每日卡路里
• 计划外 TPN 发生率（对照组）
• 出院后 30 天并发症的发生率和严重程度*。
• 手术部位感染率（CDC 分类）(21)
• POPF 的发生率和严重程度 (22)
• DGE 的发生率和严重程度 (23)
• 出血率和严重程度 (24)
• 基于预定义标准的 LOS 和实际 LOS
• 再手术率。
• 重症监护治疗的速度和持续时间。
• 高血糖率（血糖 > 180 mg/dL）
• 使用胰岛素（皮下推注或持续输注）
• Δ 血浆前白蛋白水平（基线、POD1 和 POD 6）
• 吗啡的使用
• 30 天和 90 天时的体重
• 再入院率

• 90天死亡率

  • 根据 Dindo-Clavien 分类 (25)（附录 3）对并发症的严重程度进行评分。

任何主治外科医生将根据自己的临床判断决定出院日期。 但是，将设定并记录预先指定的出院标准。

道德考量

两组患者都将获得最佳和最新的围手术期护理途径（ERAS 方案）。 实验组将在手术后立即补充肠外营养以达到全部营养需求。 肠胃外喂养已经成为既定临床实践的一部分，并且已经使用了 50 多年。 实验组的额外风险是经历更多的高血糖发作（血糖 > 180 mg/dL），尤其是患有糖尿病的受试者，尽管糖尿病患者会立即接受胰岛素治疗。 同样，实验组可能存在血浆电解质失衡的额外风险，这可以通过标准治疗轻松纠正。 反过来，如引言部分和假设陈述中所述，实验组的发病率负担可能会降低。

安全问题

我们将以下情况视为不良事件：

• 手术后 7 天内不能耐受经口进食的患者人数
• 需要胰岛素治疗的患者人数
• 需要纠正电解质的患者人数。
• Δ 体重（基线和出院之间的差异）

数据收集和管理

所有数据都将被收集到一个电子数据库中，并进行双重输入以确保记录的一致性。 如果数据丢失或不可信，查询将邮寄到参与中心以获得整合或更正。 数据收集者将对分配视而不见。

统计规划

每组 120 名患者的样本量是必要的，以提供 80% 的功效来检测 CCI 至少减少 30%，预计约为 23（中位数）（IQR 21-31）或平均值 27（±20 SD）在对照组的复杂患者中。 假设减少 30% 是基于良好的临床相关性。 从以前的出版物 (26) 中检索到 23 的 CCI 中位数。 预计此类手术的并发症发生率约为 60%。

考虑了 Mann-Whitney 测试，I 类错误率固定为 5%（两条尾巴），并考虑了 10% 的预期辍学率。

对于二元终点，将估计相对风险 (RR) 和相应的 95% 置信区间，比较两组。 对于主要终点，还将计算风险差异 (RD)。 对于数字端点，位置参数的差异（即 将计算两组之间的中位数成对差值和相应的 95% 置信区间。 将采用 Fisher 检验和 Mann-Whitney 检验来评估单变量关联。 将根据 Kaplan-Meier 估计量描述两组随时间推移的并发症发生率。

将使用多变量逻辑回归模型来识别与主要终点相关的因素，并评估针对可能的残留混杂因素调整治疗的效果。 使用逻辑回归，PN 对 CCI 的控制效果也将在预先指定的子组内进行调查，以解释可能的影响修改。 该分析的预先指定的风险因素将是：

• NRS-2002 (≥ 3)
• 体重指数（> 30）
• 性别男）
• 年龄（> 70 岁）
• Charlson 合并症指数 (>4)
• ASA 分数 (= 3)
• 新辅助治疗
• 失血（≥ 500 毫升）
• 手术时间（> 360 分钟）
• 黄疸
• 胆道支架术
• 糖尿病
• PPPD（与 Whipple）
• PDAC（对比其他）
• 瘘管风险评分 (≥ 7)
• ERAS 总体合规性（> 70%） 将根据修改后的意向性治疗分析原则进行分析以代表临床实践。 所有分析都将使用 R 软件进行。

道德/法律方面：

AC / CE 批准 必须将患者知情同意书的副本连同协议一起提交给 CA 和 CE，以获得书面批准。 在研究中开始招募患者之前，必须获得协议的书面批准和知情同意。

必须在实验开始前获得主管当局 (AC) 的批准/和当地伦理委员会 (EC) 的赞成意见。

研究人员必须将对协议的任何修改通知 CA 和 CE，并且必须得到双方的批准。

知情同意 当受试者自愿提供书面知情同意时，他被认为参与了研究。 在签署知情同意书之前，不会启动任何研究程序。 在获得知情同意之前，研究者向受试者解释研究的内容、旨在实现的目标是什么、对受试者进行哪些程序/治疗是必要的、对受试者的任何好处，例如这些预期的不良反应、可能发生意外不良反应的可能性以及了解该研究所需的任何其他信息；解释必须以受试者可以理解的方式和语言进行，并投入必要的时间让受试者充分理解研究并提出任何问题。 一旦访谈阶段结束，研究者将知情同意书交给受试者，受试者可以决定立即签署或带回家，冷静评估并稍后交付。 表格的交付将在注册开始时进行。

个人数据的处理 研究的个人数据对象必须按照欧洲个人数据保护条例 (GDPR)、196/2003 号法令及其后续修正案和补充条款以及适用于该研究的任何其他意大利法律进行处理保护个人数据（以下称为“适用的数据保护法”）。

关于以伪匿名形式提供给发起人的个人数据，研究所和发起人被视为数据的独立数据控制者，各自负责自己的职权范围，并且双方都将遵守适用的数据保护法。

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