ERAS Versus ERAS Plus Kunstmatige voeding bij open pancreatoduodenectomie (RASTA)

Achtergrond

Het Enhanced Recovery After Surgery (ERAS)-protocol wordt momenteel beschouwd als de gouden standaard voor perioperatieve zorg (1). Dit protocol is een bundeling van interventies die zijn afgeleid van de beste evidence-based perioperatieve behandelingen (1). Het doel van het ERAS-protocol is om het herstel van de patiënt te versnellen door de dysmetabolische gevolgen van chirurgisch en anesthesiologisch letsel te verminderen. Wanneer het ERAS-protocol wordt geïmplementeerd, is aangetoond dat het aantal operatiegerelateerde complicaties, de duur van het ziekenhuisverblijf en de kosten voor gezondheidszorg worden verminderd (1).

Het behalen van afzonderlijke ERAS-items vergemakkelijkt ook een sneller herstel van de orale voedselinname en van verschillende belangrijke metabole routes (2). Passende weefselgenezing en herstel/behoud van orgaanfunctie na een operatie vereist een effectieve en efficiënte metabolische respons, die op zijn beurt adequate kwalitatieve en kwantitatieve voedingssubstraten vereist om effectief te zijn. Het meeste bewijs voor de voordelen van het implementeren van een ERAS-programma is afkomstig van onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten die een colorectale operatie hebben ondergaan. In dit cohort is het basisvoedingsrisico en het percentage ondervoeding minder dan 10% (3). Bovendien heeft het toenemende gebruik van minimaal invasieve technieken een sneller herstel van de darmfunctie en een optimale tolerantie voor vroege hervatting van voedsel na een operatie mogelijk gemaakt (4). Als gevolg hiervan verdragen patiënten die een laparoscopische colorectale resectie ondergaan gemakkelijk de herinvoering van normale voeding na de operatie en kunnen ze binnen 2/3 dagen aan de volledige voedingsbehoefte voldoen (5).

Omgekeerd vertegenwoordigen grote pancreasresecties een van de meest complexe en uitdagende abdominale operaties die niet passen bij een laparoscopische benadering, met uitzondering van zeer selectieve gevallen (6). Bovendien is het percentage patiënten met een hoog voedingsrisico of ondervoed bij baseline hoger dan 80% (7). Bovendien wordt pancreaschirurgie gekenmerkt door eigenaardige complicaties zoals primaire vertraagde maagontlediging (DGE) of secundaire DGE na het optreden van een pancreasfistel. Deze gebeurtenissen komen vaak voor (tot 50%) (8) en brengen de regelmatige hervatting van orale voeding ernstig in gevaar, waardoor patiënten het risico lopen op ernstige ondervoeding. Daarom zijn er, afgezien van het feit dat vroege orale voeding na pancreaschirurgie veilig lijkt, geen overtuigende gegevens over de vraag of het doel van het bereiken van voldoende voedingsbehoeften wordt bereikt door zuivere ERAS-protocollen (9) die het gebruik van kunstmatige voeding alleen in geselecteerde gevallen onderschrijven. (6). Het bewijsniveau is echter laag. In feite heeft slechts één proef dit probleem specifiek aangepakt (10). In deze studie was de gemiddelde dagelijkse calorie- en eiwitinname in de eerste 2 weken vergelijkbaar in de ERAS-groep en de andere groep conventioneel behandeld, ondanks het feit dat tijdens de eerste vijf postoperatieve dagen de gemiddelde dagelijkse inname van calorieën en eiwitten enigszins in het voordeel van de ERAS-groep. Over het algemeen toonden de auteurs aan dat de totale energiedoelen via orale voeding in beide groepen vrij laag waren.

Veel van de gepubliceerde onderzoeken analyseerden de naleving van de ERAS-protocollen niet en rapporteerden onvolledige gegevens, met name over vroege orale voeding (11,12). Robertson et al. (13) rapporteerde nalevingspercentages van 82% voor hervatting van orale vloeistoffen en 86% voor tolerantie van het dieet. Omgekeerd werd in een ander groot onderzoek (14) postoperatieve orale vloeistoffen door 55% van de patiënten getolereerd en vast voedsel door 53%, maar de therapietrouw daalde aanzienlijk bij patiënten met ernstige complicaties.

Het beschikbare bewijs suggereert dus dat voedingsinname met alleen vroege orale voeding (voedsel "naar believen") binnen een ERAS-protocol na pancreaschirurgie slechts gedeeltelijk adequaat kan zijn. Volgens de mening van deskundigen (15) moet kunstmatige voedingsondersteuning vroeg na de operatie worden toegepast bij ondervoede patiënten of bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van ondervoeding, bij degenen die postoperatief ernstige postoperatieve vroeg na de operatie ontwikkelen, en bij goed gevoede patiënten die geen ten minste 50% van hun calorie- en eiwitbehoefte op postoperatieve dag 7 om welke reden dan ook. In plaats daarvan stellen andere internationale richtlijnen voor klinische voeding bij ernstig zieke patiënten (16) dat tolerante ondervoeding in de eerste 3 tot 7 dagen na ziekenhuisopname in verband wordt gebracht met verminderde morbiditeit en mortaliteit omdat overmatige afgifte van calorieën (overvoeding) ernstige ontregeling van verschillende orgaansystemen. Een recente RCT toonde aan dat bij patiënten die aan PD werden onderworpen en gedurende 10 dagen na de operatie "nul via de mond" werden gehouden, onmiddellijke parenterale voeding gepaard ging met minder complicaties in vergelijking met enterale voeding via een sonde (17). Een systematische review (18) vergeleek de uitkomsten van 5 voedingsroutes na PD en rapporteerde geen verschil in termen van veiligheid en werkzaamheid. Bij aanhoudende DGE worden betere resultaten bereikt wanneer kunstmatige voeding, parenteraal of enteraal, binnen 10 dagen na de operatie wordt gestart (19).

Volgens deze resultaten is er geen specifiek bewijs voor het beste beheer van postoperatieve voedingsondersteuning na PD.

Gezien het gebrek aan sterk bewijs, zijn wij van mening dat er behoefte is aan een gerandomiseerde klinische studie die specifiek is opgezet om te onderzoeken of een volledige voedingsbehoefte wordt verkregen door parenterale voeding in de eerste 5 dagen na de operatie in combinatie met orale voeding "naar believen" in vergelijking met alleen orale voeding "naar believen", binnen een gevestigd ERAS-programma, zou een vermindering van de morbiditeitslast kunnen bereiken (20).

Studie ontwerp en beheer

RASTA zal een gerandomiseerde, gecontroleerde multicenter, enkelblinde, parallelle arm, superioriteit, fase 3-studie zijn.

De proef zal worden uitgevoerd in 6 instellingen met bewezen ervaring in pancreaschirurgie en die al een ERAS-programma toepassen (lijst van deelnemende centra en hoofdonderzoeker van elk centrum in bijlage 1).

Voorbereidende training:

Voordat patiënten worden ingeschreven, wordt een reeks bijeenkomsten georganiseerd om het volgende te bereiken:

• Correcte definitie van toelatings-, in- en uitsluitingscriteria.
• Overeenstemming over de definitie van complicaties.
• Training over randomisatieproces en patiëntinstructie over behandelingsarmen.
• Overeenstemming over ERAS-domeinen.
• De training van resultaatbeoordelaars zal worden uitgevoerd om overeenstemming te bereiken over het optreden van de primaire en secundaire eindpunten. Elk deelnemend centrum benoemt twee onafhankelijke resultaatbeoordelaars. In geval van onenigheid over de toewijzing van het eindpunt, zal een derde expert tussenbeide komen om het geschil op te lossen en de patiënten te classificeren als gecompliceerd of niet. Uitkomstbeoordelaars zullen blind zijn voor behandelingen
• Training over het correct invullen van het casusrapportformulier.

Patiënten die in aanmerking komen voor deelname Volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 en < 90 jaar) die in aanmerking komen voor electieve pancreatoduodenectomie voor elke periampullaire of pancreaskanker.

Uitsluitingscriteria:

• American Society of Anaesthesiologists (ASA) fysieke statusclassificatie> 3
• Gewichtsverlies > 15% ten opzichte van normaal gewicht in de laatste 6 maanden
• Kind-Pugh > A
• Niet ondertekende toestemming
• Palliatieve chirurgie
• Plaatsing van een naso-enterische of jejunostomie voedingssonde

Screening- en randomisatieprocessen:

Na te zijn gescreend op in- en uitsluitingscriteria, wordt patiënten of hun wettelijke vertegenwoordiger gevraagd een schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Dan kunnen proefpersonen worden ingeschreven in het onderzoek en willekeurig worden toegewezen aan twee armen. De dag voor de operatie vindt randomisatie plaats. Alle redenen voor uitsluiting na screening worden geregistreerd.

De studie moet worden goedgekeurd door de ethische commissie van alle deelnemende centra.

De lokale ethische commissie zal als coördinerend centrum het "niet-herstelbare oordeel" geven volgens de Italiaanse wetgeving.

De proef zal worden geregistreerd op ClinicalTrials.gov. DE RASTA-studie zal worden beheerd en gecoördineerd door de School voor Geneeskunde en Chirurgie van de Milano-Bicocca Universiteit van de afdeling Chirurgie van het San Gerardo-ziekenhuis, Monza, Italië. Het coördinatiecentrum zal ook verantwoordelijk zijn voor de toewijzing en monitoring van behandelingen en voor statistische analyse met de steun van het Centrum voor Biostatistiek voor Klinische Epidemiologie van de Milano-Bicocca Universiteit.

De verwachte duur van de inschrijving is ongeveer twee jaar.

Procedures (figuur 1)

Studie-interventie Patiënten gerandomiseerd in de behandelingsarm zullen worden behandeld met een volledig ERAS-protocol dat orale voeding "naar believen" vaststelt plus parenterale voeding (PN) vanaf postoperatieve dag 1. Een perifere parenterale oplossing met drie zakken (mOsm < 800) die koolhydraten, lipiden en eiwitten bevat, wordt geïnfundeerd om 20/25 totaal Kcal/kg te leveren gedurende in totaal 5 dagen na de operatie. Indien zich een complicatie voordoet die het volledige of gedeeltelijke herstel van orale voeding belemmert, zal de behandeling worden voortgezet totdat dit klinisch geïndiceerd is.

Controle-arm Patiënten gerandomiseerd in de controle-arm zullen worden behandeld met een volledig ERAS-protocol dat orale voeding "naar believen" vaststelt. In het geval dat zich binnen dag 7 postoperatieve een complicatie voordoet die het volledige herstel van orale voeding belemmert, zullen patiënten parenterale voeding krijgen zoals in de behandelde arm totdat dit klinisch geïndiceerd is.

Procedures voor beide armen Patiënten van beide groepen zullen worden behandeld volgens de richtlijnen van de ERAS Society voor perioperatieve zorg voor PD (6). Bijgevoegd vindt u de ERAS-richtlijnen voor pancreaschirurgie. Bloedglucose ≥180 mg/dL zal worden behandeld met insuline-injectie (hetzij subcutaan, hetzij door continue IV-infusie)

Randomisatie en maskering

Patiënten worden willekeurig toegewezen aan ERAS of ERAS plus PN om 20:00 uur van de eerste postoperatieve dagen. Randomisatie zal worden uitgevoerd door een berekende gegenereerde gepermuteerde blokreeks. Voor elk centrum wordt een specifieke code gegenereerd om tot een gelijkwaardige groepering te komen. De toewijzingsverhouding zal 1:1 zijn met een blokgrootte van 4. Randomisatie zal concurrerend zijn tussen centra.

Chirurgen zullen niet blind zijn voor de behandelarm. Maskeren naar toekenning zal vanwege de aard van het onderzoek onmogelijk zijn. Patiënten zullen worden beoordeeld op resultaten door beoordelaars die niet direct betrokken zijn bij de patiëntenzorg en gemaskeerd zijn voor de toewijzing van patiënten.

Uitkomsten

Het primaire eindpunt van de studie is de complicatielast zoals gemeten door de Comprehensive Complication Index (CCI) (20) binnen 30 dagen na ontslag uit het ziekenhuis.

Geteste hypothese - H0-hypothese: Toediening van een parenterale voeding toegevoegd aan het ERAS-protocol heeft geen invloed op de CCI in vergelijking met standaardzorg (ERAS).

- H1-hypothese: Toediening van parenterale voeding toegevoegd aan het ERAS-protocol zal de CCI beïnvloeden in vergelijking met de standaardbehandeling (ERAS).

Follow-up na ontslag vindt plaats door wekelijkse polikliniekbezoeken. Ook telefonische interviews zijn toegestaan ​​om de gezondheidstoestand van de patiënt te volgen, maar in geval van waarschuwingssignalen of symptomen van complicaties, zal de patiënt worden gevraagd om door te verwijzen naar het ziekenhuis waar de operatie is uitgevoerd voor verdere klinische evaluatie.

Secundaire uitkomstmaten zijn:

• Dagelijkse calorie geleverd door TPN
• Percentage ongeplande TPN (controlegroep)
• Het aantal en de ernst* van complicaties 30 dagen na ontslag uit het ziekenhuis.
• Aantal postoperatieve wondinfecties (CDC-classificatie) (21)
• De snelheid en ernst van POPF (22)
• Snelheid en ernst van DGE (23)
• Snelheid en ernst van bloedingen (24)
• LOS op basis van vooraf gedefinieerde criteria en daadwerkelijke LOS
• het tempo van de heroperatie.
• het tempo en de duur van de intensive care-behandeling.
• De snelheid van hyperglykemie (bloedglucose > 180 mg/dL)
• Gebruik van insuline (subcutane bolus of continu infuus)
• Δ plasma-prealbuminespiegels (baseline, POD1 en POD 6)
• Gebruik van morfine
• Lichaamsgewicht na 30 en 90 dagen
• Heropnamepercentage

• Sterfte van 90 dagen

  • De ernst van de complicaties wordt gescoord volgens de Dindo-Clavien classificatie (25) (bijlage 3).

Elke behandelend chirurg bepaalt de dag van ontslag naar eigen klinisch oordeel. Er zullen echter vooraf gespecificeerde criteria voor ontslag uit het ziekenhuis worden vastgesteld en vastgelegd.

Ethische overwegingen

Patiënten in beide groepen krijgen het best mogelijke en meest actuele perioperatieve zorgpad (ERAS-protocol). De experimentele groep krijgt aanvullende parenterale voeding om direct na de operatie aan de volledige voedingsbehoefte te voldoen. Parenterale voeding maakt al meer dan 50 jaar deel uit van de gevestigde klinische praktijk. Het extra risico voor de experimentele groep is om meer episoden van hyperglykemie (bloedglucose > 180 mg/dl) te ervaren, vooral bij proefpersonen met diabetes, die echter onmiddellijk met insuline zullen worden behandeld. Evenzo kan de experimentele groep een extra risico lopen op plasma-elektrolyt-onbalans, wat eenvoudig kan worden gecorrigeerd door standaardbehandelingen. Op zijn beurt, zoals betoogd in de inleiding en in de hypotheseverklaring, zou de experimentele groep een verminderde morbiditeitslast kunnen ervaren.

Veiligheidsprobleem

We beschouwden als bijwerkingen het volgende:

• het aantal patiënten dat binnen 7 dagen na de operatie geen tolerantie voor orale voeding bereikt
• het aantal patiënten dat insulinetherapie nodig heeft
• het aantal patiënten dat elektrolytcorrecties nodig heeft.
• Δ Lichaamsgewicht (verschil tussen basislijn en ontslag)

Gegevensverzameling en -beheer

Alle gegevens worden verzameld in een elektronische database met een dubbele invoer om de consistentie van de records te verzekeren. In het geval van ontbrekende of ongeloofwaardige gegevens, zullen vragen naar de deelnemende centra worden gestuurd om integraties of correcties te verkrijgen. Gegevensverzamelaars zullen blind zijn voor toewijzing.

Statistische planning

De steekproefomvang van 120 patiënten per groep is nodig om een ​​vermogen van 80% te bieden om ten minste een vermindering van 30% in de CCI te detecteren, die naar verwachting ongeveer 23 (mediaan) (IQR 21-31) of gemiddeld 27 (±20 SD) bij gecompliceerde patiënten van de controlegroep. De veronderstelde reductie van 30% is gebaseerd op degelijke klinische relevantie. De mediane CCI van 23 is afkomstig uit een eerdere publicatie (26). De kans op complicaties bij dit type operatie is naar verwachting ongeveer 60%.

Er wordt een Mann-Whitney-test overwogen, het foutenpercentage van type I wordt vastgesteld op 5% (twee staarten) en er wordt rekening gehouden met een verwachte uitval van 10%.

Voor de binaire eindpunten zal het relatieve risico (RR) met het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 95%, waarbij de twee groepen worden vergeleken, worden geschat. Voor het primaire eindpunt wordt ook het risicoverschil (RD) berekend. Voor de numerieke eindpunten is het verschil in de locatieparameter (d.w.z. mediaan paarsgewijze verschil) tussen de twee groepen met het overeenkomstige 95%-betrouwbaarheidsinterval wordt berekend. Fisher-test en Mann-Whitney-test zullen worden toegepast om univariate associaties te evalueren. De incidentie van complicaties in de tijd in de twee groepen zal worden beschreven volgens de Kaplan-Meier-schatter.

Er zal een multivariaat logistisch regressiemodel worden gebruikt om factoren te identificeren die verband houden met het primaire eindpunt en om het effect van aanpassing van de behandeling voor mogelijke residuele confounding te evalueren. Met behulp van logistische regressie zal het effect van PN op controles op de CCI ook worden onderzocht binnen vooraf gespecificeerde subgroepen om rekening te houden met mogelijke effectmodificatie. De vooraf gespecificeerde risicofactoren voor deze analyse zijn:

• NRS-2002 (≥ 3)
• BMI (> 30)
• geslacht (mannelijk)
• leeftijd (> 70 jaar)
• Charlson-comorbiditeitsindex (>4)
• ASA-score (= 3)
• Neoadjuvante behandeling
• bloedverlies (≥ 500 ml)
• Duur van de operatie (> 360 min)
• Geelzucht
• Biliaire stenting
• suikerziekte
• PPPD (versus Whipple)
• PDAC (versus anderen)
• Fistelrisicoscore (≥ 7)
• Algemene naleving van ERAS (> 70%) Analyses zullen worden uitgevoerd op basis van het gemodificeerde 'intent-to-treat'-analyseprincipe om de klinische praktijk weer te geven. Alle analyses worden uitgevoerd met de R-software.

ETHISCHE / JURIDISCHE ASPECTEN:

AC / CE-goedkeuring Een kopie van de geïnformeerde toestemming van de patiënt moet samen met het protocol ter schriftelijke goedkeuring worden voorgelegd aan de CA en CE. Schriftelijke goedkeuring van het protocol en geïnformeerde toestemming moeten worden verkregen voordat met het werven van patiënten voor het onderzoek wordt begonnen.

De goedkeuring van de Bevoegde Autoriteit (AC) / en het gunstige advies van de lokale Ethische Commissie (EC) moet worden verkregen voor aanvang van het experiment.

De onderzoeker dient de CA en de CE op de hoogte te stellen van eventuele wijzigingen in het protocol, die door beiden moeten worden goedgekeurd.

Geïnformeerde toestemming De proefpersoon wordt geacht deel te nemen aan het onderzoek wanneer hij vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming geeft. Er wordt geen onderzoeksprocedure gestart voordat de Informed Consent is ondertekend. Alvorens geïnformeerde toestemming te verkrijgen, legt de onderzoeker aan de proefpersoon uit waaruit de studie bestaat, welke doelstellingen ermee worden beoogd, welke procedures/behandelingen bij de proefpersoon moeten worden uitgevoerd, eventuele voordelen voor de proefpersoon, zoals deze zijn de verwachte bijwerkingen, de mogelijkheid dat onverwachte bijwerkingen kunnen optreden en alle andere informatie die nodig is om het onderzoek te begrijpen; de uitleg moet plaatsvinden op een manier en in een taal die begrijpelijk is voor de proefpersoon en waarbij de tijd wordt besteed die de proefpersoon nodig heeft om het onderzoek volledig te begrijpen en eventuele vragen te stellen. Zodra deze interviewfase voorbij is, overhandigt de onderzoeker het formulier voor geïnformeerde toestemming aan de proefpersoon die kan beslissen om op dit moment te ondertekenen of mee naar huis te nemen, rustig te evalueren en op een later tijdstip af te leveren. De afgifte van het formulier vindt plaats bij aanvang van de inschrijving.

Behandeling van persoonsgegevens De persoonsgegevens van het onderzoek moeten worden behandeld in overeenstemming met de Europese verordening inzake de bescherming van persoonsgegevens (AVG), wetsbesluit 196/2003 en daaropvolgende wijzigingen en toevoegingen, en alle andere Italiaanse wetgeving die van toepassing is op de bescherming van persoonsgegevens (hierna de "toepasselijke wet inzake gegevensbescherming" genoemd).

Met betrekking tot persoonsgegevens die in pseudo-geanonimiseerde vorm aan de Organisator ter beschikking worden gesteld, worden het Instituut en de Organisator beschouwd als onafhankelijke gegevensbeheerders van de gegevens, elk voor hun eigen bevoegdheidsgebied, en beiden zullen handelen in overeenstemming met de toepasselijke wetgeving inzake gegevensbescherming.

Daarnaast zullen het Instituut en de Promotor samenwerken om de nodige maatregelen te nemen om te voldoen aan de toepasselijke wetgeving inzake gegevensbescherming, en zullen ze ook passende technische en organisatorische maatregelen moeten nemen om de nalevingsvereisten van de AVG te garanderen.

Het Instituut is verantwoordelijk voor het verstrekken van alle nodige informatie aan zijn Hoofdonderzoekers en Onderzoekspersoneel met betrekking tot de methoden waarmee de Promotor uiteindelijk hun persoonsgegevens zal verzamelen en beheren voordat dergelijke informatie wordt verstrekt.

De Promotor zorgt voor de juistheid van de verwerking van persoonsgegevens zoals vereist door de AVG. Indien de gebruiker kennis krijgt van een datalek van persoonsgegevens, dient de gebruiker zelf de andere gebruikers hiervan onverwijld op de hoogte te stellen, en in ieder geval niet later dan 24 uur na kennisname van de gebeurtenis. In dit geval moet de gebruiker volledig meewerken met de andere gebruikers om het datalek te verhelpen, de verplichte melding binnen de gestelde termijnen na te komen en de veroorzaakte schade te beheersen.