開腹膵頭十二指腸切除術におけるERAS対ERAS Plus人工栄養 (RASTA)

バックグラウンド

手術後の強化された回復 (ERAS) プロトコルは、現在、周術期ケアのゴールド スタンダード クリニカル パスと見なされています (1)。 このプロトコルは、エビデンスに基づいた最良の周術期治療から派生した一連の介入です (1)。 ERAS プロトコルの目的は、手術や麻酔による損傷による代謝異常の影響を軽減することにより、患者の回復を加速することです。 ERAS プロトコルが実装されると、手術関連の合併症の発生率、入院期間、および医療費が削減されることが示されています (1)。

また、単一のERAS項目の達成は、経口食物摂取およびいくつかの重要な代謝経路のより迅速な回復を促進します(2)。 手術後の適切な組織治癒および臓器機能の回復/維持には、効果的かつ効率的な代謝反応が必要であり、そのためには十分な質的および量的栄養基質が効果的である必要があります。 ERAS プログラムを実施する利点に関するエビデンスのほとんどは、結腸直腸手術を受ける患者で実施された試験から得られたものです。 このコホートでは、ベースラインの栄養リスクと栄養失調率は 10% 未満です (3)。 さらに、低侵襲技術の使用の増加により、腸機能のより迅速な回復と、手術後の早期の食事再開に対する最適な許容範囲が促進されました (4)。 その結果、腹腔鏡下結腸直腸切除を受けた患者は、手術後の通常の食物の再導入にすぐに容易に耐え、2/3日以内に完全な栄養要件を達成することができます（5）.

逆に、主要な膵臓切除は、非常に選択的な症例を除いて、腹腔鏡アプローチに適合しない、最も複雑で困難な腹部手術の 1 つです (6)。 さらに、ベースラインで栄養リスクが高い、または栄養失調である患者の割合は、80%を超えています(7)。 その上で、膵臓手術は、一次遅延胃内容排出(DGE)または膵瘻発生後の二次DGEなどの特有の合併症によって特徴付けられます。 これらの事象は頻繁に発生し (最大 50%) (8)、経口摂取の定期的な再開を大きく損なうため、患者は深刻な栄養不足のリスクにさらされます。 したがって、膵臓手術後の早期経口栄養が安全であると思われるという事実に加えて、適切な栄養ニーズを達成するという目標が、選択された場合にのみ人工栄養の使用を支持する純粋なERASプロトコル(9)によって達成されるかどうかについての説得力のあるデータはありません。 (6)。 ただし、エビデンスのレベルは低いです。 実際、この問題に具体的に対処した試験は 1 つだけです (10)。 この研究では、最初の 2 週間の 1 日あたりのカロリーとタンパク質の平均摂取量は、ERAS グループと従来の方法で管理された他のグループで類似していました。 ERASグループをわずかに支持しました。 全体として、著者らは、経口摂取による総エネルギー目標が両方のグループで非常に低いことを示しました.

発表された研究の多くは、ERAS プロトコルの順守を分析しておらず、特に初期の経口摂取に関する不完全なデータを報告しています (11,12)。 ロバートソン等。 (13) は、口腔液の再開について 82%、食事の耐性について 86% の順守率を報告しました。 逆に、別の大規模な試験 (14) では、術後の経口液体は患者の 55% に、固形食は 53% に許容されましたが、重大な合併症のある患者ではコンプライアンスが大幅に低下しました。

したがって、入手可能なエビデンスは、膵臓手術後のERASプロトコル内での早期の経口栄養（「自由に」食物）のみを使用した栄養摂取は、部分的にしか不十分である可能性があることを示唆しています. 専門家の意見 (15) によると、栄養失調の患者または栄養失調を発症するリスクが高い患者、術後早期に重度の術後を発症する患者、および耐えられない栄養状態の良好な患者では、人工栄養サポートを術後早期に実施する必要があります。何らかの理由で術後7日目までにカロリーとタンパク質の必要量の少なくとも50％。 代わりに、重病患者の臨床栄養に関する他の国際ガイドライン (16) では、入院後最初の 3 ～ 7 日間の許容的な栄養不足は、罹患率と死亡率の低下に関連すると述べています。器官系。 ある最近の RCT では、PD を受け、手術後 10 日間「経口摂取なし」に保たれた患者では、チューブ経腸栄養と比較して、即時非経口栄養の方が合併症が少ないことが示されました (17)。 1 つのシステマティック レビュー (18) では、PD 後の 5 つの栄養経路の結果を比較し、安全性と有効性の点で差はないと報告しました。 持続性 DGE では、手術後 10 日以内に非経口または経腸の人工栄養を開始すると、より良い結果が得られます (19)。

これらの結果によると、PD 後の術後栄養サポートの最良の管理に関する具体的な証拠はありません。

強力なエビデンスが不足していることから、手術後最初の 5 日間の非経口栄養摂取と「自由に」経口摂取することで完全な栄養要件が得られるかどうかを調査するために特別に設計された無作為化臨床試験が必要であると考えています。確立されたERASプログラムの範囲内で「自由に」経口食品を摂取することで、罹患率の負担を軽減することができます(20)。

研究のデザインと管理

RASTA は、無作為化対照多施設単盲検、並行群、優越性、第 3 相試験です。

この試験は、膵臓手術の経験が証明されており、すでにERASプログラムを適用している6つの施設で実施されます（付録1の参加施設と各施設の主任研究者のリスト）。

トライアル前のトレーニング:

患者の登録を開始する前に、次のことを達成するために一連の会議が開催されます。

• 適格性、包含および除外基準の正しい定義。
• 合併症の定義の一致。
• 無作為化プロセスに関するトレーニングと治療群に関する患者指導。
• ERAS ドメインに関する準拠。
• 結果評価者のトレーニングは、一次および二次エンドポイントの発生に関する一致を達成するために実行されます。 各参加センターは、2 つの独立した結果評価者を指名します。 エンドポイントの割り当てに不一致がある場合は、3 番目の専門家が介入して論争を解決し、患者を複雑かそうでないかに分類します。 結果評価者は治療法を知らされない
• 症例報告フォームに正しく記入する方法に関するトレーニング。

参加資格のある患者 成人患者（18 歳以上 90 歳未満）は、任意の乳頭周囲がんまたは膵臓がんに対する選択的膵頭十二指腸切除術の候補者です。

除外基準:

• 米国麻酔学会 (ASA) の身体状態分類 > 3
• 過去 6 か月間で通常の体重に対して 15% を超える体重減少
• チャイルド・ピュー > A
• 署名されていない同意
• 緩和手術
• 経鼻腸管または空腸吻合栄養チューブの配置

スクリーニングと無作為化のプロセス:

包含および除外基準についてスクリーニングされた後、患者またはその法定代理人は、書面によるインフォームドコンセントに署名するよう求められます。 被験者は研究に登録され、無作為に2つのアームに割り当てられます。 無作為化は、操作の前日に実行されます。 スクリーニング後の除外理由はすべて記録されます。

研究は、すべての参加センターの倫理委員会によって承認される必要があります。

地域の倫理委員会は、調整センターとして、イタリアの法律に従って「修正不可能な判断」を下します。

この試験は、ClinicalTrials.gov に登録されます。 THE RASTA 試験は、イタリアのモンツァにあるサン ヘラルド病院の外科部門にあるミラノ ビコッカ大学医学部と外科部によって管理および調整されます。 調整センターは、ミラノ・ビコッカ大学の臨床疫学生物統計センターの支援を受けて、治療の割り当てとモニタリング、統計分析も担当します。

入学予定期間は約2年です。

手順 (図 1)

研究介入 治療群で無作為化された患者は、術後1日目から「自由に」経口食と非経口栄養（PN）を確立する完全なERASプロトコルで治療されます。 炭水化物、脂質、タンパク質を含む 3 バッグのコンパートメント末梢非経口溶液 (mOsm < 800) を注入して、手術後合計 5 日間、20/25 総 Kcal/kg を送達します。 経口食品の完全または部分的な回復を損なう合併症が発生した場合、治療は臨床的に必要とされるまで継続されます。

対照群 対照群で無作為化された患者は、「自由に」経口食を確立する完全なERASプロトコルで治療されます。 術後7日以内に経口食物の完全な回復を損なう合併症が発生した場合、患者は、臨床的に示されるまで、治療を受けた腕と同様に非経口栄養を受けます。

両群に共通の手順 両群の患者は、PD の周術期ケアに関する ERAS 協会のガイドラインに従って治療されます (6)。 膵臓手術のためのERASガイドラインが添付されています。 血糖値が180mg/dL以上の患者は、インスリン注射（皮下または持続IV注入）で治療されます。

ランダム化とマスキング

患者は、手術後の最初の日の午後 8 時に、ERAS または ERAS と PN にランダムに割り当てられます。 ランダム化は、計算によって生成された置換ブロック シーケンスによって実行されます。 同等のグループ化を実現するために、各センターに対して特定のコードが生成されます。 割り当て比率は 1:1 で、ブロック サイズは 4 です。無作為化はセンター間で競争します。

外科医は治療アームを盲目にすることはありません。 研究の性質上、割り当てに対するマスキングを行うことは不可能です。 患者は、患者のケアに直接関与せず、患者の割り当てにマスクされた評価者によって転帰について評価されます。

結果

この試験の主要評価項目は、退院後 30 日以内の包括的合併症指数 (CCI) (20) によって測定される合併症の負担です。

テストされた仮説 - H0 仮説: ERAS プロトコルに追加された非経口栄養の投与は、標準治療 (ERAS) と比較して CCI に影響しません。

- H1 仮説: ERAS プロトコルに追加された非経口栄養の投与は、標準治療 (ERAS) と比較して CCI に影響を与えます。

退院後のフォローアップは、毎週の外来患者の訪問によって達成されます。 また、患者の健康状態を監視するために電話インタビューが許可されますが、危険な兆候や合併症の症状がある場合、患者はさらなる臨床評価のために手術が行われた病院に紹介するよう求められます。

二次結果の測定値は次のとおりです。

• TPNが提供する1日のカロリー
• 計画外TPNの割合（対照群）
• 退院後 30 日での合併症の発生率と重症度*。
• 手術部位感染率 (CDC 分類) (21)
• POPFの割合と重症度 (22)
• DGEの割合と重症度 (23)
• 出血の割合と重症度 (24)
• 事前定義された基準に基づく LOS、および実際の LOS
• 再手術率。
• 集中治療の頻度と期間。
• 高血糖の発生率（血糖値 > 180 mg/dL）
• インスリンの使用（皮下ボーラスまたは持続注入）
• Δ 血漿プレアルブミン値 (ベースライン、POD1 および POD 6)
• モルヒネの使用
• 30 日および 90 日での体重
• 再入院率

• 90日死亡率

  • 合併症の重症度は、Dindo-Clavien 分類に従って採点されます (25) (付録 3)。

担当外科医は、独自の臨床的判断に従って退院日を決定します。 ただし、事前に指定された退院基準が設定され、記録されます。

倫理的配慮

両方のグループの患者は、可能な限り最新の周術期ケア経路 (ERAS プロトコル) を受けます。 実験グループは、手術直後に完全な栄養要件を達成するために、補助的な非経口栄養で治療されます。 非経口栄養はすでに確立された臨床診療の一部であり、50 年以上使用されています。 実験グループの追加のリスクは、特に糖尿病の被験者において、より多くの高血糖 (血糖値 > 180 mg/dL) のエピソードを経験することです。 同様に、実験グループは血漿電解質の不均衡の追加のリスクを持っている可能性がありますが、これは標準的な治療法で簡単に修正できます。 次に、導入セクションと仮説ステートメントで議論されているように、実験グループは罹患率の負担が軽減される可能性があります。

安全上の問題

有害事象として、以下を考慮しました。

• 手術後7日以内に経口摂取に耐えられない患者数
• インスリン療法が必要な患者数
• 電解質補正を必要とする患者の数。
• Δ 体重（ベースラインと排出量の差）

データの収集と管理

すべてのデータは電子データベースに収集され、記録の一貫性を確保するために二重に入力されます。 データが欠落している、または信じられない場合は、クエリが参加センターに郵送され、統合または修正が行われます。 データ収集者は、割り当てを知らされません。

統計計画

グループあたり 120 人の患者のサンプル サイズは、CCI の少なくとも 30% の減少を検出する 80% の検出力を提供するために必要です。これは、約 23 (中央値) (IQR 21-31) または平均 27 (±20 SD) 対照群の複雑な患者。 仮説の 30% の減少は、健全な臨床的関連性に基づいています。 23 の CCI の中央値は、以前の出版物 (26) から取得されます。 この種の手術における合併症の発生率は、約 60% であると予想されます。

マンホイットニー検定が考慮され、タイプ I エラー率は 5% (両側) に固定され、10% の予想ドロップアウトが考慮されます。

2 つのエンドポイントについては、2 つのグループを比較して、対応する 95% 信頼区間での相対リスク (RR) が推定されます。 主要エンドポイントについては、リスク差 (RD) も計算されます。 数値エンドポイントの場合、位置パラメーターの違い (つまり、 対応する 95% 信頼区間を持つ 2 つのグループ間の中央値ペアワイズ差) が計算されます。 フィッシャー検定とマン・ホイットニー検定は、単変量関連性を評価するために採用されます。 2 つのグループにおける経時的な合併症の発生率は、Kaplan-Meier 推定量に従って説明されます。

多変量ロジスティック回帰モデルを使用して、主要エンドポイントに関連する要因を特定し、考えられる残留交絡を調整して治療の効果を評価します。 ロジスティック回帰を使用して、CCI に対するコントロールに対する PN の影響も、事前に指定されたサブグループ内で調査され、影響の修正の可能性が考慮されます。 この分析で事前に指定されたリスク要因は次のとおりです。

• NRS-2002 (≧3)
• BMI (> 30)
• 性別（男性）
• 年齢 (> 70 歳)
• チャールソン併存疾患指数 (>4)
• ASA スコア (= 3)
• ネオアジュバント治療
• 失血 (≥ 500 mL)
• 手術時間 (> 360 分)
• 黄疸
• 胆管ステント留置術
• 糖尿病
• PPPD (対ウィップル)
• PDAC (対その他)
• フィスチュラリスクスコア (≥ 7)
• ERAS の全体的なコンプライアンス (> 70%) 分析は、臨床診療を表すために修正された治療目的の分析原則に基づいて行われます。 すべての分析は、R ソフトウェアで実行されます。

倫理的/法的側面:

AC / CE 承認 患者のインフォームド コンセントのコピーは、書面による承認のためのプロトコルと共に CA および CE に提出する必要があります。 研究で患者の募集を開始する前に、プロトコルの書面による承認とインフォームドコンセントを取得する必要があります。

所管官庁 (AC) の承認と、実験開始前に地域の倫理委員会 (EC) の肯定的な意見を得る必要があります。

研究者は、両方によって承認されなければならないプロトコルの修正を CA と CE に通知する必要があります。

インフォームド コンセント 被験者は、自発的に書面によるインフォームド コンセントを提供した時点で、研究に登録されたと見なされます。 インフォームドコンセントが署名される前に、研究手順が開始されることはありません。 インフォームド コンセントを取得する前に、治験責任医師は被験者に、研究の内容、達成を目指す目的、被験者に対して実施する必要がある手順/治療、被験者にとっての利点などを説明します。予想される副作用、予期しない副作用が発生する可能性、および研究を理解するために必要なその他の情報です。説明は、被験者が理解できる方法と言語で行われ、被験者が研究を完全に理解し、質問するのに必要な時間を割く必要があります。 このインタビュー フェーズが終了すると、治験責任医師はインフォームド コンセント フォームを被験者に渡します。被験者はその場で署名するか、自宅に持ち帰って冷静に評価し、後で提出するかを決めることができます。 フォームの配信は、登録の開始時に行われます。

個人データの取り扱い 研究の個人データ オブジェクトは、個人データの保護に関する欧州規則 (GDPR)、法令 196/2003 およびその後の修正と追加、および研究に適用されるその他のイタリアの法律に従って取り扱われなければなりません。個人データの保護（以下、「適用されるデータ保護法」という）。

疑似匿名化された形式でプロモーターに提供される個人データに関して、インスティテュートとプロモーターは、それぞれが独自の権限を持つデータの独立したデータ管理者とみなされ、両者は適用されるデータ保護法に従って行動します。

さらに、インスティテュートとプロモーターは、適用されるデータ保護法を遵守するために必要な措置を講じるために協力し、GDPR コンプライアンス要件を保証するために適切な技術的および組織的措置を実施する必要があります。

インスティテュートは、主任研究者および研究スタッフに、プロモーターが最終的に個人データを収集および管理する方法に関するすべての必要な情報を、そのような情報が提供される前に提供する責任があります。

主催者は、GDPR の要求に従って、個人データの処理が正確であることを保証します。 ユーザーが個人データのデータ侵害に気付いた場合、ユーザー自身がこのイベントを他のユーザーに速やかに通知する必要があり、いずれの場合も、イベントを知ってから 24 時間以内に通知する必要があります。 この場合、ユーザーは他のユーザーと完全に協力してデータ侵害を修復し、設定された時間内に必須の通知を履行し、発生した損害を管理する必要があります。