Nutrição artificial ERAS versus ERAS Plus em pancreatoduodenectomia aberta (RASTA)

Fundo

O protocolo de recuperação avançada após a cirurgia (ERAS) é atualmente considerado o caminho clínico padrão-ouro para cuidados perioperatórios (1). Este protocolo é um conjunto de intervenções derivadas dos melhores tratamentos perioperatórios baseados em evidências (1). O objetivo do protocolo ERAS é acelerar a recuperação do paciente por meio da redução das consequências dismetabólicas da lesão cirúrgica e anestesiológica. Quando o protocolo ERAS é implementado, tem sido demonstrado uma redução da taxa de complicações relacionadas à cirurgia, tempo de internação e custos de saúde (1).

A obtenção de itens únicos do ERAS também facilita uma recuperação mais rápida da ingestão oral de alimentos e de várias vias metabólicas importantes (2). A cicatrização adequada do tecido e a recuperação/manutenção da função do órgão após uma operação precisam de uma resposta metabólica eficaz e eficiente, que por sua vez necessita de substratos nutricionais qualitativos e quantitativos adequados para ser eficaz. A maioria das evidências sobre as vantagens de implementar um programa ERAS é derivada de estudos realizados em pacientes submetidos a cirurgia colorretal. Nesta coorte, o risco nutricional basal e a taxa de desnutrição é inferior a 10% (3). Além disso, o uso crescente de técnicas minimamente invasivas facilitou uma recuperação mais rápida da função intestinal e uma tolerância ideal para a retomada alimentar precoce após a cirurgia (4). Como resultado, os pacientes que recebem uma ressecção colorretal laparoscópica toleram facilmente a reintrodução da alimentação normal após a operação e podem atingir a necessidade nutricional completa em 2/3 dias (5).

Por outro lado, grandes ressecções pancreáticas representam uma das operações abdominais mais complexas e desafiadoras que não se encaixam na abordagem laparoscópica, com exceção de casos muito seletivos (6). Além disso, a proporção de pacientes com alto risco nutricional ou desnutridos no início do estudo é superior a 80% (7). No topo, a cirurgia pancreática é caracterizada por complicações peculiares, como esvaziamento gástrico retardado primário (DGE) ou DGE secundário após a ocorrência de uma fístula pancreática. Esses eventos são frequentes (até 50%) (8) e comprometem profundamente a retomada regular da alimentação oral, colocando os pacientes em risco de desnutrição grave. Portanto, além do fato de que a alimentação oral precoce após cirurgia pancreática parece segura, não há dados convincentes sobre se o objetivo de atingir as necessidades nutricionais adequadas é alcançado por protocolos ERAS puros (9) que endossam o uso de nutrição artificial apenas em casos selecionados (6). No entanto, o nível de evidência é baixo. Na verdade, apenas um ensaio abordou especificamente esta questão (10). Neste estudo, a ingestão média diária de calorias e proteínas nas primeiras 2 semanas foi semelhante no grupo ERAS e no outro grupo administrado convencionalmente, apesar do fato de que durante os primeiros cinco dias pós-operatórios, a ingestão média diária de calorias e proteínas favoreceu ligeiramente o grupo ERAS. No geral, os autores mostraram que as metas totais de energia por meio da alimentação oral foram bastante baixas em ambos os grupos.

Muitos dos estudos publicados não analisaram a conformidade com os protocolos ERAS e relataram dados incompletos, principalmente sobre alimentação oral precoce (11,12). Robertson e outros. (13) relataram taxas de adesão de 82% para retomada de fluidos orais e 86% para tolerância à dieta. Por outro lado, em outro grande estudo (14), líquidos orais pós-operatórios foram tolerados por 55% dos pacientes e alimentos sólidos em 53%, mas a adesão caiu substancialmente em pacientes com complicações graves.

Assim, as evidências disponíveis sugerem que a ingestão nutricional usando apenas alimentação oral precoce (alimento "à vontade") dentro de um protocolo ERAS após cirurgia pancreática pode ser apenas parcialmente adequada. De acordo com opiniões de especialistas (15), o suporte nutricional artificial deve ser implementado no pós-operatório precoce em pacientes desnutridos ou com alto risco de desenvolver desnutrição, naqueles que desenvolvem pós-operatório grave logo após a operação e em pacientes bem nutridos que não toleram pelo menos 50% de suas necessidades calóricas e proteicas até o 7º dia de pós-operatório por qualquer motivo. Em vez disso, outras diretrizes internacionais para nutrição clínica em pacientes críticos (16) afirmam que a subalimentação permissiva nos primeiros 3 a 7 dias após a internação hospitalar está associada à redução da morbidade e mortalidade, porque a entrega excessiva de calorias (superalimentação) pode causar distúrbios graves de vários sistemas orgânicos. Um RCT recente mostrou que em pacientes submetidos à DP e mantidos "nada por via oral" por 10 dias após a operação, a alimentação parenteral imediata foi associada a menos complicações quando comparada à nutrição enteral por sonda (17). Uma revisão sistemática (18) comparou os resultados de 5 vias de alimentação após a DP e não relatou diferenças em termos de segurança e eficácia. Na DGE persistente, melhores resultados são alcançados quando a nutrição artificial, seja parenteral ou enteral, é iniciada dentro de 10 dias após a operação (19).

De acordo com esses resultados, há ausência de evidências específicas sobre o melhor manejo do suporte nutricional pós-operatório após a DP.

Dada a falta de evidências fortes, acreditamos que existe a necessidade de um ensaio clínico randomizado especificamente desenhado para explorar se é fornecido um requisito nutricional completo por alimentação parenteral nos primeiros 5 dias após a cirurgia, juntamente com alimentação oral "à vontade" em comparação com apenas alimentação oral "à vontade", dentro de um programa ERAS estabelecido, poderia alcançar uma redução da carga de morbidade (20).

Projeto e gestão do estudo

O RASTA será um estudo randomizado, controlado, multicêntrico, simples-cego, de braço paralelo, de superioridade, de fase 3.

O ensaio será conduzido em 6 Instituições com experiência comprovada em cirurgia pancreática e já aplicando um programa ERAS (lista de centros participantes e investigador principal de cada centro no apêndice 1).

Treinamento pré-julgamento:

Antes de iniciar a inscrição do paciente, uma série de reuniões será organizada para realizar:

• Definição correta dos critérios de elegibilidade, inclusão e exclusão.
• Acordo sobre a definição de complicações.
• Treinamento no processo de randomização e instrução do paciente nos braços de tratamento.
• Acordo em domínios ERAS.
• O treinamento dos avaliadores de resultados será realizado para obter concordância sobre a ocorrência dos endpoints primários e secundários. Cada centro participante nomeará dois avaliadores de resultados independentes. Em caso de discordância na atribuição do endpoint, um terceiro especialista intervirá para resolver a disputa e classificar os pacientes como complicados ou não. Os avaliadores de resultados serão cegos para os tratamentos
• Treinamento sobre como preencher corretamente o formulário de relato de caso.

Pacientes elegíveis para participação Pacientes adultos (idade ≥ 18 e < 90 anos de idade) candidatos a pancreatoduodenectomia eletiva para qualquer câncer periampular ou pancreático.

Critério de exclusão:

• Classificação do estado físico da Sociedade Americana de Anestesiologistas (ASA) > 3
• Perda de peso > 15% em relação ao peso habitual nos últimos 6 meses
• Child-Pugh > A
• Consentimento não assinado
• cirurgia paliativa
• Colocação de um tubo de alimentação nasoentérico ou jejunostomia

Processos de triagem e randomização:

Após a triagem dos critérios de inclusão e exclusão, os pacientes ou seus representantes legais deverão assinar um termo de consentimento livre e esclarecido. Então, os indivíduos podem ser inscritos no estudo e alocados aleatoriamente em dois braços. A randomização será realizada no dia anterior à operação. Todos os motivos de exclusão após a triagem serão registrados.

O estudo precisa ser aprovado pelo Comitê de Ética de todos os centros participantes.

O Comitê de Ética local, como centro coordenador, fornecerá o "julgamento não modificável" de acordo com a legislação italiana.

O estudo será registrado em ClinicalTrials.gov. O estudo RASTA será gerenciado e coordenado pela Escola de Medicina e Cirurgia da Universidade Milano-Bicocca no Departamento de Cirurgia do Hospital San Gerardo, Monza, Itália. O centro coordenador também será responsável pela alocação e monitoramento do tratamento e análise estatística com o apoio do Centro de Bioestatística para Epidemiologia Clínica da Universidade Milano-Bicocca.

A duração prevista da inscrição é de aproximadamente dois anos.

Procedimentos (Figura 1)

Intervenção do estudo Os pacientes randomizados no braço de tratamento serão tratados com um protocolo ERAS completo que estabelece alimentação oral "à vontade" mais nutrição parenteral (NP) desde o primeiro dia de pós-operatório. Uma solução parenteral periférica de 3 bolsas (mOsm < 800) contendo carboidratos, lipídios e proteínas será infundida para fornecer 20/25 Kcal/kg totais por um total de 5 dias após a operação. Caso ocorra alguma complicação que impeça a recuperação total ou parcial da alimentação oral, o tratamento será mantido até indicação clínica.

Braço de controle Os pacientes randomizados no braço de controle serão tratados com um protocolo ERAS completo que estabelece alimentação oral "à vontade". Caso ocorra alguma complicação que impeça a plena recuperação da alimentação oral no 7º dia de pós-operatório, o paciente receberá nutrição parenteral como no braço tratado até indicação clínica.

Procedimentos comuns a ambos os braços Os pacientes de ambos os grupos serão tratados de acordo com as diretrizes da ERAS Society para cuidados perioperatórios para DP (6). Em anexo estão as diretrizes ERAS para cirurgia pancreática. Glicemia ≥180 mg/dL será tratada com injeção de insulina (seja subcutânea ou por infusão IV contínua)

Randomização e mascaramento

Os pacientes serão alocados aleatoriamente para ERAS ou ERAS mais PN às 20h dos primeiros dias de pós-operatório. A randomização será realizada por uma sequência de blocos permutados gerada por computador. Um código específico será gerado para cada centro para obter agrupamento equivalente. A proporção de alocação será de 1:1 com um tamanho de bloco de 4. A randomização será competitiva entre os centros.

Os cirurgiões não serão cegos para o braço de tratamento. Será impossível mascarar a alocação devido à natureza do estudo. Os pacientes serão avaliados quanto aos resultados por avaliadores não envolvidos diretamente no atendimento ao paciente e mascarados para a alocação do paciente.

Resultados

O endpoint primário do estudo é a carga de complicações medida pelo Índice de Complicação Abrangente (CCI) (20) dentro de 30 dias após a alta hospitalar.

Hipótese testada - Hipótese H0: A administração de uma nutrição parenteral adicionada ao protocolo ERAS não afetará o CCI em comparação com o padrão de atendimento (ERAS).

- Hipótese H1: A administração de uma nutrição parenteral adicionada ao protocolo ERAS afetará o CCI em comparação com o padrão de atendimento (ERAS).

O acompanhamento pós-alta é realizado por meio de consultas ambulatoriais semanais. Também serão permitidas entrevistas telefônicas para monitorar o estado de saúde do paciente, mas em caso de sinais de alerta ou sintomas de complicação, os pacientes serão solicitados a se referir ao hospital onde a operação foi realizada para posterior avaliação clínica.

As medidas de resultados secundários serão:

• Calorias diárias entregues por TPN
• Taxa de TPN não planejada (grupo de controle)
• A taxa e a gravidade* das complicações 30 dias após a alta.
• Taxa de infecções de sítio cirúrgico (classificação CDC) (21)
• A taxa e a gravidade da POPF (22)
• Taxa e gravidade da DGE (23)
• Taxa e gravidade da hemorragia (24)
• LOS com base em critérios predefinidos e LOS real
• a taxa de reoperação.
• a taxa e a duração do tratamento de terapia intensiva.
• A taxa de hiperglicemia (glicemia > 180 mg/dL)
• Uso de insulina (bolus subcutâneo ou infusão contínua)
• Δ níveis plasmáticos de pré-albumina (linha de base, POD1 e POD 6)
• Uso de morfina
• Peso corporal aos 30 e 90 dias
• taxa de readmissão

• mortalidade em 90 dias

  • A gravidade das complicações é pontuada de acordo com a classificação de Dindo-Clavien (25) (Apêndice 3).

Qualquer cirurgião assistente decidirá o dia da alta de acordo com seu próprio julgamento clínico. No entanto, critérios de alta hospitalar pré-especificados serão definidos e registrados.

Considerações éticas

Os pacientes de ambos os grupos receberão a melhor e mais atualizada via de cuidados perioperatórios (protocolo ERAS). O grupo experimental será tratado com nutrição parenteral suplementar para atingir a plena necessidade nutricional imediatamente após a cirurgia. A alimentação parenteral já faz parte da prática clínica estabelecida e em uso há mais de 50 anos. O risco adicional para o grupo experimental é o de apresentar mais episódios de hiperglicemia (glicemia > 180 mg/dL), principalmente em indivíduos com diabetes, que, no entanto, serão prontamente tratados com insulina. Da mesma forma, o grupo experimental pode ter um risco adicional de desequilíbrio eletrolítico plasmático, que pode ser facilmente corrigido por tratamentos padrão. Por sua vez, como argumentado na seção de introdução e na declaração de hipótese, o grupo experimental pode experimentar uma carga de morbidade reduzida.

Problema de segurança

Consideramos como eventos adversos os seguintes:

• o número de pacientes que não atingem a tolerância à alimentação oral dentro de 7 dias após a cirurgia
• o número de pacientes que necessitam de terapia com insulina
• o número de pacientes que necessitam de correções eletrolíticas.
• Δ Peso corporal (diferença entre a linha de base e a alta)

Coleta e gerenciamento de dados

Todos os dados serão coletados em um banco de dados eletrônico com entrada dupla para garantir a consistência dos registros. Em caso de dados ausentes ou implausíveis, as consultas serão enviadas aos centros participantes para obter integrações ou correções. Os coletores de dados serão cegos para alocação.

Planejamento estatístico

O tamanho da amostra de 120 pacientes por grupo é necessário para fornecer um poder de 80% para detectar pelo menos uma redução de 30% no CCI, que é esperado em torno de 23 (mediana) (IQR 21-31) ou média 27 (±20 SD) em pacientes complicados do grupo controle. A redução hipotética de 30% baseia-se na sólida relevância clínica. O CCI mediano de 23 é obtido de uma publicação anterior (26). Espera-se que a taxa de complicação neste tipo de cirurgia seja de aproximadamente 60%.

Um teste de Mann-Whitney é considerado, a taxa de erro tipo I é fixada em 5% (duas caudas) e um drop-out esperado de 10% é levado em consideração.

Para os desfechos binários, será estimado o risco relativo (RR) com o respectivo intervalo de confiança de 95%, comparando os dois grupos. Para o endpoint primário, também a diferença de risco (RD) será computada. Para os pontos finais numéricos, a diferença no parâmetro de localização (ou seja, diferença média de pares) entre os dois grupos com o intervalo de confiança de 95% correspondente será computada. O teste de Fisher e o teste de Mann-Whitney serão adotados para avaliar associações univariadas. A incidência de complicações ao longo do tempo nos dois grupos será descrita de acordo com o estimador de Kaplan-Meier.

Um modelo de regressão logística multivariada será usado para identificar fatores associados ao desfecho primário e para avaliar o efeito do ajuste do tratamento para possível confusão residual. Usando regressão logística, o efeito do PN sobre os controles no CCI também será investigado em subgrupos pré-especificados para explicar a possível modificação do efeito. Os fatores de risco pré-especificados para esta análise serão:

• NRS-2002 (≥ 3)
• IMC (> 30)
• sexo (masculino)
• idade (> 70 anos)
• Índice de comorbidade de Charlson (>4)
• Pontuação ASA (= 3)
• Tratamento neoadjuvante
• perda de sangue (≥ 500 mL)
• Duração da cirurgia (> 360 min)
• Icterícia
• stent biliar
• Diabetes
• PPPD (vs. Whipple)
• PDAC (vs. outros)
• Pontuação de risco de fístula (≥ 7)
• Conformidade geral do ERAS (> 70%) As análises serão feitas com base no princípio modificado de análise de intenção de tratar para representar a prática clínica. Todas as análises serão realizadas com o software R.

ASPECTOS ÉTICOS/LEGAIS:

Aprovação do AC/CE Uma cópia do consentimento informado do paciente deve ser enviada ao CA e ao CE juntamente com o protocolo para aprovação por escrito. A aprovação por escrito do protocolo e o consentimento informado devem ser obtidos antes de iniciar o recrutamento de pacientes no estudo.

A aprovação da Autoridade Competente (AC) / e o parecer favorável da Comissão de Ética (CE) local devem ser obtidos antes do início da experimentação.

O investigador deve informar a CA e a CE de quaisquer alterações ao protocolo, que devem ser aprovadas por ambas.

Consentimento informado O sujeito é considerado inscrito no estudo quando fornece voluntariamente o consentimento informado por escrito. Nenhum procedimento de estudo será iniciado antes da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Antes de adquirir o consentimento informado, o investigador explica ao sujeito em que consiste o estudo, quais são os objetivos que pretende atingir, que procedimentos/tratamentos será necessário realizar no sujeito, quaisquer benefícios para o sujeito, como estes são as reações adversas esperadas, a possibilidade de ocorrência de reações adversas inesperadas e qualquer outra informação necessária para a compreensão do estudo; a explanação deve ocorrer de forma e em linguagem compreensível ao sujeito e dedicando o tempo necessário para que o sujeito compreenda plenamente o estudo e tire suas dúvidas. Terminada esta fase da entrevista, o investigador entrega o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ao sujeito que pode decidir assinar na hora ou levar para casa, avaliar com calma e entregar posteriormente. A entrega do formulário ocorrerá no início da inscrição.

Tratamento de dados pessoais Os dados pessoais objeto do estudo devem ser tratados em conformidade com o Regulamento Europeu sobre a Proteção de Dados Pessoais (GDPR), o Decreto Legislativo 196/2003 e posteriores alterações e adições, e qualquer outra lei italiana aplicável ao proteção de dados pessoais (doravante denominada "lei de proteção de dados aplicável").

No que diz respeito aos dados pessoais disponibilizados ao Promotor de forma pseudo-anônima, o Instituto e o Promotor são considerados controladores independentes dos dados, cada um para sua área de competência, e ambos atuarão em conformidade com a lei de proteção de dados aplicável.

Além disso, o Instituto e o Promotor cooperarão para tomar as medidas necessárias para cumprir a lei de proteção de dados aplicável, e também deverão implementar medidas técnicas e organizacionais adequadas para garantir os requisitos de conformidade com o GDPR.

O Instituto é responsável por fornecer aos seus Pesquisadores Principais e Equipe de Pesquisa todas as informações necessárias relacionadas aos métodos pelos quais o Promotor eventualmente coletará e gerenciará seus dados pessoais antes que tais informações sejam fornecidas.

O Promotor garante a correção do processamento de dados pessoais conforme exigido pelo RGPD. Se o usuário tomar conhecimento de uma violação de dados pessoais, o próprio usuário deve notificar prontamente os outros usuários desse evento e, em qualquer caso, no prazo máximo de 24 horas a partir do conhecimento do evento. Neste caso, o usuário deve cooperar plenamente com os demais usuários para sanar a violação de dados, cumprindo a notificação obrigatória nos prazos estabelecidos e gerenciando os danos causados.