ERAS Versus ERAS Plus Nutrición Artificial en Pancreatoduodenectomía Abierta (RASTA)

Antecedentes

El protocolo de recuperación mejorada después de la cirugía (ERAS) se considera actualmente la vía clínica de referencia para la atención perioperatoria (1). Este protocolo es un conjunto de intervenciones derivadas de los mejores tratamientos perioperatorios basados ​​en la evidencia (1). El objetivo del protocolo ERAS es acelerar la recuperación del paciente mediante la reducción de las consecuencias dismetabólicas de la lesión quirúrgica y anestesiológica. Cuando se implementa el protocolo ERAS, se ha demostrado una reducción de la tasa de complicaciones relacionadas con la cirugía, la duración de la estancia hospitalaria y los costos de atención médica (1).

El logro de elementos ERAS individuales también facilita una recuperación más rápida de la ingesta de alimentos por vía oral y de varias vías metabólicas clave (2). La cicatrización adecuada del tejido y la recuperación/mantenimiento de la función del órgano después de una operación necesita una respuesta metabólica eficaz y eficiente, que a su vez necesita sustratos nutricionales cualitativos y cuantitativos adecuados para ser eficaz. La mayor parte de la evidencia sobre las ventajas de implementar un programa ERAS se deriva de ensayos realizados en pacientes sometidos a cirugía colorrectal. En esta cohorte el riesgo nutricional basal y la tasa de desnutrición es inferior al 10% (3). Además, el uso creciente de técnicas mínimamente invasivas ha facilitado una recuperación más rápida de la función intestinal y una tolerancia óptima a la reanudación precoz de la alimentación tras la cirugía (4). Como resultado, los pacientes que reciben una resección colorrectal laparoscópica toleran fácilmente la reintroducción de alimentos normales después de la operación y pueden alcanzar el requerimiento nutricional completo en 2/3 días (5).

Por el contrario, las resecciones pancreáticas mayores representan una de las operaciones abdominales más complejas y desafiantes que no encajan con el abordaje laparoscópico, con excepción de casos muy selectivos (6). Además, la proporción de pacientes con alto riesgo nutricional o desnutridos al inicio es superior al 80% (7). Por encima de todo, la cirugía pancreática se caracteriza por complicaciones peculiares como el vaciado gástrico retardado (DGE) primario o el DGE secundario tras la aparición de una fístula pancreática. Estos eventos son frecuentes (hasta el 50%) (8) y comprometen profundamente la reanudación regular de la alimentación oral, lo que pone a los pacientes en riesgo de desnutrición severa. Por tanto, además de que la alimentación oral precoz tras la cirugía pancreática parece segura, no existen datos convincentes sobre si el objetivo de alcanzar las necesidades nutricionales adecuadas se consigue mediante protocolos ERAS puros (9) que avalan el uso de nutrición artificial solo en casos seleccionados (6). Sin embargo, el nivel de evidencia es bajo. De hecho, solo un ensayo ha abordado específicamente este tema (10). En este estudio, las ingestas diarias medias de calorías y proteínas en las primeras 2 semanas fueron similares en el grupo ERAS y el otro grupo manejado de forma convencional, a pesar de que durante los primeros cinco días postoperatorios, las ingestas diarias medias de calorías y proteínas favoreció ligeramente al grupo ERAS. En general, los autores mostraron que las metas de energía total a través de la alimentación oral eran bastante bajas en ambos grupos.

Muchos de los estudios publicados no analizaron el cumplimiento de los protocolos ERAS y reportaron datos incompletos, particularmente sobre la alimentación oral temprana (11,12). Robertson et al. (13) informaron tasas de cumplimiento del 82 % para la reanudación de los líquidos orales y del 86 % para la tolerancia de la dieta. Por el contrario, en otro gran ensayo (14), el 55 % de los pacientes toleraron los líquidos orales postoperatorios y el 53 % los alimentos sólidos, pero el cumplimiento disminuyó sustancialmente en los pacientes con complicaciones mayores.

Por lo tanto, la evidencia disponible sugiere que la ingesta nutricional utilizando solo alimentación oral temprana (comida "a voluntad") dentro de un protocolo ERAS después de la cirugía pancreática puede ser solo parcialmente adecuada. Según la opinión de expertos (15), el soporte nutricional artificial debe implementarse en el postoperatorio temprano en pacientes desnutridos o con alto riesgo de desarrollar desnutrición, aquellos que desarrollan un postoperatorio severo temprano después de la operación y en pacientes bien nutridos que no toleran la desnutrición. al menos el 50 % de sus necesidades calóricas y proteicas para el día 7 del postoperatorio por cualquier motivo. En cambio, otras guías internacionales para la nutrición clínica en pacientes críticamente enfermos (16) establecen que la subalimentación permisiva en los primeros 3 a 7 días después de la admisión hospitalaria se asocia con una morbilidad y mortalidad reducidas debido a que el suministro excesivo de calorías (sobrealimentación) puede causar trastornos graves de varios Sistemas de órganos. Un ECA reciente mostró que en pacientes sometidos a DP y mantenidos "nada por boca" durante 10 días después de la operación, la alimentación parenteral inmediata se asoció con menos complicaciones en comparación con la nutrición enteral por sonda (17). Una revisión sistemática (18) comparó los resultados de 5 rutas de alimentación después de la DP y no informó diferencias en términos de seguridad y eficacia. En la EGD persistente, se logran mejores resultados cuando la nutrición artificial, ya sea parenteral o enteral, se inicia dentro de los 10 días posteriores a la operación (19).

De acuerdo con estos resultados, existe una ausencia de evidencia específica sobre el mejor manejo del soporte nutricional postoperatorio después de la DP.

Dada la falta de pruebas sólidas, creemos que existe la necesidad de un ensayo clínico aleatorizado diseñado específicamente para explorar si la alimentación parenteral en los primeros 5 días después de la cirugía junto con alimentos orales "a voluntad" proporciona un requerimiento nutricional completo en comparación con solo la alimentación oral "a voluntad", dentro de un programa ERAS establecido, podría lograr una reducción de la carga de morbilidad (20).

Diseño y gestión del estudio

RASTA será un ensayo de fase 3, de superioridad, de brazo paralelo, aleatorizado, controlado, multicéntrico, simple ciego.

El ensayo se realizará en 6 Instituciones con experiencia contrastada en cirugía pancreática y que ya apliquen un programa ERAS (lista de centros participantes e investigador principal de cada centro en anexo 1).

Entrenamiento previo al juicio:

Antes de iniciar la inscripción de pacientes, se organizará una serie de reuniones para lograr:

• Correcta definición de los criterios de elegibilidad, inclusión y exclusión.
• Acuerdo sobre definición de complicaciones.
• Capacitación sobre el proceso de aleatorización e instrucción del paciente sobre los brazos de tratamiento.
• Concordancia sobre dominios ERAS.
• La capacitación de los evaluadores de resultados se llevará a cabo para lograr la concordancia en la ocurrencia de los criterios de valoración primarios y secundarios. Cada centro participante nombrará a dos evaluadores de resultados independientes. En caso de discordancia en la asignación del punto final, intervendrá un tercer experto para resolver la disputa y clasificar a los pacientes como complicados o no. Los evaluadores de resultados estarán cegados a los tratamientos.
• Capacitación sobre cómo llenar correctamente el formulario de reporte de caso.

Pacientes elegibles para participar Pacientes adultos (edad ≥ 18 y < 90 años) candidatos a pancreatoduodenectomía electiva por cualquier cáncer periampular o pancreático.

Criterio de exclusión:

• Clasificación del estado físico de la American Society of Anesthesiologists (ASA) > 3
• Pérdida de peso > 15% respecto al peso habitual en los últimos 6 meses
• Niño-Pugh > A
• consentimiento no firmado
• cirugía paliativa
• Colocación de una sonda de alimentación nasoentérica o de yeyunostomía

Procesos de selección y aleatorización:

Después de evaluar los criterios de inclusión y exclusión, se solicitará a los pacientes o a su representante legal que firmen un consentimiento informado por escrito. Luego, los sujetos pueden inscribirse en el estudio y asignarse aleatoriamente a dos brazos. La aleatorización se realizará el día anterior a la operación. Se registrarán todos los motivos de exclusión después de la selección.

El estudio debe ser aprobado por el Comité Ético de todos los centros participantes.

El Comité de Ética local, como centro de coordinación, emitirá el "juicio no modificable" según la legislación italiana.

El ensayo se registrará en ClinicalTrials.gov. EL ensayo RASTA será administrado y coordinado por la Escuela de Medicina y Cirugía de la Universidad Milano-Bicocca en el Departamento de Cirugía del Hospital San Gerardo, Monza, Italia. El centro coordinador también será responsable de la asignación y el seguimiento del tratamiento y el análisis estadístico con el apoyo del Centro de Bioestadística para Epidemiología Clínica de la Universidad de Milano-Bicocca.

La duración prevista de la inscripción es de aproximadamente dos años.

Procedimientos (Figura 1)

Intervención del estudio Los pacientes aleatorizados en el brazo de tratamiento serán tratados con un protocolo ERAS completo que establece alimentación oral "a voluntad" más nutrición parenteral (NP) desde el día 1 posoperatorio. Se infundirá una solución parenteral periférica de compartimento de 3 bolsas (mOsm < 800) que contiene carbohidratos, lípidos y proteínas para administrar 20/25 Kcal/kg totales durante un total de 5 días después de la operación. En caso de presentarse alguna complicación que impida la recuperación total o parcial de la alimentación oral, se continuará el tratamiento hasta que esté clínicamente indicado.

Brazo de control Los pacientes aleatorizados en el brazo de control serán tratados con un protocolo ERAS completo que establece alimentación oral "a voluntad". En caso de que ocurra alguna complicación que impida la recuperación completa de la alimentación oral dentro del día 7 postoperatorio, los pacientes recibirán nutrición parenteral como en el brazo tratado hasta que esté clínicamente indicado.

Procedimientos comunes a ambos brazos Los pacientes de ambos grupos serán tratados de acuerdo con las directrices de la Sociedad ERAS para el cuidado perioperatorio de la DP (6). Se adjuntan las pautas ERAS para la cirugía pancreática. La glucosa en sangre ≥180 mg/dL se tratará con inyección de insulina (ya sea subcutánea o por infusión IV continua)

Aleatorización y enmascaramiento

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a ERAS o ERAS más NP a las 8:00 p. m. de los primeros días posoperatorios. La aleatorización se realizará mediante una secuencia de bloques permutados generada por computadora. Se generará un código específico para cada centro para lograr una agrupación equivalente. La relación de asignación será de 1:1 con un tamaño de bloque de 4. La aleatorización será competitiva entre los centros.

Los cirujanos no estarán cegados al brazo de tratamiento. El enmascaramiento de la asignación será imposible de lograr por la naturaleza del estudio. Los pacientes serán evaluados por los resultados por asesores que no participan directamente en la atención del paciente y están enmascarados para la asignación de pacientes.

Resultados

El criterio principal de valoración del ensayo es la carga de complicaciones medida por el Índice Integral de Complicaciones (CCI) (20) dentro de los 30 días posteriores al alta hospitalaria.

Hipótesis contrastada - Hipótesis H0: La administración de una nutrición parenteral añadida al protocolo ERAS no afectará a la CCI en comparación con el estándar de atención (ERAS).

- Hipótesis H1: La administración de una nutrición parenteral añadida al protocolo ERAS afectará al ICC en comparación con el estándar de atención (ERAS).

El seguimiento posterior al alta se realiza mediante visitas ambulatorias semanales. También se permitirán entrevistas telefónicas para monitorear el estado de salud del paciente, pero en caso de signos de advertencia o síntomas de complicación, se les pedirá a los pacientes que se remitan al hospital donde se realizó la operación para una evaluación clínica adicional.

Las medidas de resultado secundarias serán:

• Calorías diarias entregadas por TPN
• Tasa de TPN no planificada (grupo de control)
• La tasa y la gravedad* de las complicaciones a los 30 días del alta.
• Tasa de infecciones del sitio quirúrgico (clasificación CDC) (21)
• La tasa y la gravedad de POPF (22)
• Tasa y gravedad de GED (23)
• Tasa y gravedad de la hemorragia (24)
• LOS basados ​​en criterios predefinidos y LOS reales
• la tasa de reoperación.
• la tasa y la duración del tratamiento de cuidados intensivos.
• La tasa de hiperglucemia (glucosa en sangre > 180 mg/dL)
• Uso de insulina (bolo subcutáneo o infusión continua)
• Niveles de prealbúmina plasmática Δ (línea de base, POD1 y POD 6)
• uso de morfina
• Peso corporal a los 30 y 90 días
• Tasa de reingreso

• mortalidad a 90 días

  • La gravedad de las complicaciones se puntúa según la clasificación de Dindo-Clavien (25) (Apéndice 3).

Cualquier cirujano asistente decidirá el día del alta según su propio criterio clínico. Sin embargo, se establecerán y registrarán criterios de alta hospitalaria preespecificados.

Consideraciones éticas

Los pacientes de ambos grupos recibirán la mejor y más actualizada vía de atención perioperatoria posible (protocolo ERAS). El grupo experimental será tratado con nutrición parenteral suplementaria para lograr el requerimiento nutricional completo inmediatamente después de la cirugía. La alimentación parenteral ya es parte de la práctica clínica establecida y está en uso desde hace más de 50 años. El riesgo adicional para el grupo experimental es experimentar más episodios de hiperglucemia (glucosa en sangre > 180 mg/dL), particularmente en sujetos con diabetes, que aunque serán tratados rápidamente con insulina. De manera similar, el grupo experimental puede tener un riesgo adicional de desequilibrio de electrolitos en plasma, que puede corregirse fácilmente con tratamientos estándar. A su vez, como se argumentó en la sección de introducción y en la declaración de hipótesis, el grupo experimental podría experimentar una carga de morbilidad reducida.

Problema de seguridad

Se consideraron como eventos adversos los siguientes:

• el número de pacientes que no alcanzan la tolerancia a la alimentación oral dentro de los 7 días posteriores a la cirugía
• el número de pacientes que necesitan terapia con insulina
• el número de pacientes que requieren correcciones de electrolitos.
• Δ Peso corporal (diferencia entre basal y alta)

Recopilación y gestión de datos

Todos los datos se recopilarán en una base de datos electrónica con una entrada doble para garantizar la coherencia de los registros. En caso de datos faltantes o no verosímiles, se enviarán consultas a los centros participantes para obtener integraciones o correcciones. Los recolectores de datos estarán cegados a la asignación.

Planificación estadística

El tamaño de la muestra de 120 pacientes por grupo es necesario para proporcionar un poder del 80% para detectar al menos una reducción del 30% en el ICC, que se espera que esté en torno a 23 (mediana) (RIC 21-31) o media 27 (±20 SD) en pacientes complicados del grupo control. La reducción hipotética del 30 % se basa en una sólida relevancia clínica. El CCI mediano de 23 se recupera de una publicación anterior (26). Se espera que la tasa de complicaciones en este tipo de cirugías sea aproximadamente del 60%.

Se considera una prueba de Mann-Whitney, la tasa de error tipo I se fija en un 5 % (dos colas) y se tiene en cuenta una deserción esperada del 10 %.

Para los puntos finales binarios, se estimará el riesgo relativo (RR) con el correspondiente intervalo de confianza del 95%, comparando los dos grupos. Para el criterio principal de valoración, también se calculará la diferencia de riesgo (DR). Para los extremos numéricos, la diferencia en el parámetro de ubicación (es decir, diferencia media por pares) entre los dos grupos con el correspondiente intervalo de confianza del 95%. Se adoptarán la prueba de Fisher y la prueba de Mann-Whitney para evaluar las asociaciones univariadas. La incidencia de complicaciones a lo largo del tiempo en los dos grupos se describirá según el estimador de Kaplan-Meier.

Se utilizará un modelo de regresión logística multivariable para identificar los factores asociados con el criterio principal de valoración y para evaluar el efecto del ajuste del tratamiento por posibles factores de confusión residuales. Usando regresión logística, el efecto de PN sobre los controles en el CCI también se investigará dentro de subgrupos preespecificados para tener en cuenta la posible modificación del efecto. Los factores de riesgo preespecificados para este análisis serán:

• NRS-2002 (≥ 3)
• IMC (> 30)
• sexo masculino)
• edad (> 70 años)
• Índice de comorbilidad de Charlson (>4)
• Puntuación ASA (= 3)
• Tratamiento neoadyuvante
• pérdida de sangre (≥ 500 ml)
• Duración de la cirugía (> 360 min)
• Ictericia
• Stent biliar
• Diabetes
• PPPD (contra Whipple)
• PDAC (frente a otros)
• Puntuación de riesgo de fístula (≥ 7)
• Cumplimiento general de ERAS (> 70 %) Los análisis se realizarán según el principio de análisis por intención de tratar modificado para representar la práctica clínica. Todos los análisis se realizarán con el software R.

ASPECTOS ÉTICOS / LEGALES:

Aprobación AC/CE Se debe enviar una copia del consentimiento informado del paciente a la CA y CE junto con el protocolo para su aprobación por escrito. Se debe obtener la aprobación por escrito del protocolo y el consentimiento informado antes de iniciar el reclutamiento de pacientes en el estudio.

Se debe obtener la aprobación de la Autoridad Competente (AC) / y la opinión favorable del Comité de Ética (CE) local antes del inicio de la experimentación.

El investigador deberá informar a la AC y al CE de cualquier modificación del protocolo, que deberá ser aprobada por ambos.

Consentimiento informado El sujeto se considera inscrito en el estudio cuando voluntariamente proporciona su consentimiento informado por escrito. No se iniciará ningún procedimiento de estudio antes de la firma del Consentimiento Informado. Antes de adquirir el consentimiento informado, el investigador explica al sujeto en qué consiste el estudio, cuáles son los objetivos que pretende alcanzar, qué procedimientos/tratamientos será necesario realizar en el sujeto, cualquier beneficio para el sujeto, como estos son las reacciones adversas esperadas, la posibilidad de que ocurran reacciones adversas inesperadas y cualquier otra información necesaria para comprender el estudio; la explicación debe realizarse de forma y en un lenguaje comprensible para el sujeto y dedicando el tiempo necesario para que el sujeto comprenda completamente el estudio y pueda plantear cualquier duda. Una vez finalizada esta fase de entrevista, el investigador entrega el formulario de Consentimiento informado al sujeto quien puede decidir firmar en el momento o llevarse a casa, evaluar con calma y entregar en un momento posterior. La entrega del formulario se realizará al inicio de la matrícula.

Tratamiento de datos personales Los datos personales objeto del estudio deben ser tratados de conformidad con el Reglamento Europeo sobre Protección de Datos Personales (GDPR), el Decreto Legislativo 196/2003 y sus modificaciones y adiciones posteriores, y cualquier otra ley italiana aplicable a la protección de datos personales (en adelante, la "ley de protección de datos aplicable").

Con respecto a los datos personales puestos a disposición del Promotor en forma pseudoanonimizada, el Instituto y el Promotor se consideran controladores de datos independientes, cada uno para su propia área de competencia, y ambos actuarán de conformidad con la ley de protección de datos aplicable.

Además, el Instituto y el Promotor cooperarán para tomar las medidas necesarias para cumplir con la ley de protección de datos aplicable, y también deberán implementar las medidas técnicas y organizativas apropiadas para garantizar los requisitos de cumplimiento de GDPR.

El Instituto es responsable de proporcionar a sus Investigadores Principales y Personal de Investigación toda la información necesaria relacionada con los métodos por los cuales el Promotor eventualmente recopilará y administrará sus datos personales antes de proporcionar dicha información.

El Promotor garantiza la corrección del procesamiento de datos personales según lo exige el RGPD. Si el usuario tiene conocimiento de una violación de datos de carácter personal, el propio usuario debe notificar de inmediato a los demás usuarios de este evento y, en cualquier caso, a más tardar 24 horas después del conocimiento del evento. En este caso, el usuario deberá cooperar plenamente con los demás usuarios para remediar la violación de datos, cumpliendo con la preceptiva notificación en los tiempos establecidos y gestionando los daños causados.