ERAS versus ERAS Plus Nutrition artificielle dans la pancréatoduodénectomie ouverte (RASTA)

Arrière plan

Le protocole de récupération améliorée après chirurgie (ERAS) est actuellement considéré comme la voie clinique de référence pour les soins périopératoires (1). Ce protocole est un ensemble d'interventions dérivées des meilleurs traitements périopératoires fondés sur des données probantes (1). L'objectif du protocole ERAS est d'accélérer le rétablissement des patients en réduisant les conséquences dysmétaboliques des lésions chirurgicales et anesthésiques. Lorsque le protocole ERAS est mis en œuvre, il a été démontré une réduction du taux de complications liées à la chirurgie, de la durée d'hospitalisation et des coûts de soins de santé (1).

La réalisation d'éléments ERAS simples facilite également une récupération plus rapide de l'apport alimentaire oral et de plusieurs voies métaboliques clés (2). La cicatrisation tissulaire appropriée et la récupération/le maintien de la fonction des organes après une opération nécessitent une réponse métabolique efficace et efficiente, qui à son tour nécessite des substrats nutritionnels qualitatifs et quantitatifs adéquats pour être efficaces. La plupart des données probantes sur les avantages de la mise en œuvre d'un programme ERAS proviennent d'essais menés chez des patients subissant une chirurgie colorectale. Dans cette cohorte, le risque nutritionnel de base et le taux de malnutrition sont inférieurs à 10 % (3). De plus, l'utilisation croissante de techniques mini-invasives a facilité une récupération plus rapide de la fonction intestinale et une tolérance optimale de la reprise alimentaire précoce après la chirurgie (4). En conséquence, les patients qui reçoivent une résection colorectale laparoscopique tolèrent facilement et immédiatement la réintroduction d'une alimentation normale après l'opération et peuvent satisfaire leurs besoins nutritionnels complets en 2/3 jours (5).

À l'inverse, les résections pancréatiques majeures représentent l'une des opérations abdominales les plus complexes et les plus difficiles qui ne correspondent pas à l'approche laparoscopique à l'exception de cas très sélectifs (6). De plus, la proportion de patients présentant un risque nutritionnel élevé ou souffrant de malnutrition au départ est supérieure à 80 % (7). En plus, la chirurgie pancréatique se caractérise par des complications particulières telles que la vidange gastrique retardée primaire (DGE) ou DGE secondaire après la survenue d'une fistule pancréatique. Ces événements sont fréquents (jusqu'à 50 %) (8) et compromettent profondément la reprise régulière de l'alimentation orale exposant les patients à un risque de sous-alimentation sévère. Par conséquent, outre le fait que l'alimentation orale précoce après une chirurgie pancréatique semble sans danger, il n'existe pas de données convaincantes permettant de savoir si l'objectif d'atteindre des besoins nutritionnels adéquats est atteint par un pur protocole ERAS (9) qui approuve l'utilisation de la nutrition artificielle uniquement dans des cas sélectionnés. (6). Cependant, le niveau de preuve est faible. En fait, un seul essai a spécifiquement abordé cette question (10). Dans cette étude, les apports caloriques et protéiques quotidiens moyens des 2 premières semaines étaient similaires dans le groupe ERAS et dans l'autre groupe géré de manière conventionnelle, malgré le fait que durant les cinq premiers jours post-opératoires, les apports journaliers moyens en calories et en protéines légèrement favorisé le groupe ERAS. Dans l'ensemble, les auteurs ont montré que les objectifs énergétiques totaux par l'alimentation orale étaient assez faibles dans les deux groupes.

De nombreuses études publiées n'ont pas analysé le respect des protocoles ERAS et ont rapporté des données incomplètes, en particulier sur l'alimentation orale précoce (11,12). Robertson et al. (13) ont rapporté des taux d'observance de 82 % pour la reprise des fluides oraux et de 86 % pour la tolérance au régime. À l'inverse, dans un autre essai de grande envergure (14), les liquides oraux postopératoires étaient tolérés par 55 % des patients et les aliments solides par 53 %, mais l'observance diminuait considérablement chez les patients présentant des complications majeures.

Ainsi, les preuves disponibles suggèrent que l'apport nutritionnel utilisant uniquement une alimentation orale précoce (nourriture "à volonté") dans le cadre d'un protocole ERAS après une chirurgie pancréatique peut n'être que partiellement adéquat. Selon des avis d'experts (15), un soutien nutritionnel artificiel devrait être mis en place en postopératoire précoce chez les patients dénutris ou à haut risque de développer une malnutrition, ceux qui développent une forme postopératoire sévère peu après l'opération et chez les patients bien nourris qui ne tolèrent pas au moins 50 % de leurs besoins caloriques et protéiques au 7e jour postopératoire pour quelque raison que ce soit. Au lieu de cela, d'autres directives internationales pour la nutrition clinique chez les patients gravement malades (16) stipulent qu'une sous-alimentation permissive dans les 3 à 7 premiers jours suivant l'admission à l'hôpital est associée à une réduction de la morbidité et de la mortalité car un apport excessif de calories (suralimentation) peut entraîner de graves troubles de plusieurs systèmes d'organes. Un ECR récent a montré que chez les patients soumis à la DP et maintenus "sans prise orale" pendant 10 jours après l'opération, l'alimentation parentérale immédiate était associée à moins de complications par rapport à la nutrition entérale par sonde (17). Une revue systématique (18) a comparé les résultats de 5 voies d'alimentation après la DP et n'a signalé aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité. En cas de DGE persistant, de meilleurs résultats sont obtenus lorsque la nutrition artificielle, parentérale ou entérale, est commencée dans les 10 jours suivant l'opération (19).

Selon ces résultats, il existe une absence de preuves spécifiques concernant la meilleure gestion du soutien nutritionnel postopératoire après DP.

Compte tenu du manque de preuves solides, nous pensons qu'il est nécessaire de réaliser un essai clinique randomisé spécifiquement conçu pour déterminer si l'alimentation parentérale dans les 5 premiers jours après la chirurgie associée à une alimentation orale "à volonté" par rapport à seulement l'alimentation orale « à volonté », dans le cadre d'un programme ERAS établi, pourrait permettre de réduire la charge de morbidité (20).

Conception et gestion des études

RASTA sera un essai randomisé, contrôlé, multicentrique, en simple aveugle, à bras parallèles, de supériorité, de phase 3.

L'essai sera mené dans 6 Etablissements ayant une expérience avérée en chirurgie pancréatique et appliquant déjà un programme ERAS (liste des centres participants et investigateur principal de chaque centre en annexe 1).

Formation préalable à l'essai :

Avant de commencer le recrutement des patients, une série de réunions sera organisée pour accomplir :

• Définition correcte des critères d'éligibilité, d'inclusion et d'exclusion.
• Conformément à la définition des complications.
• Formation sur le processus de randomisation et instruction des patients sur les bras de traitement.
• Conformité aux domaines ERAS.
• La formation des évaluateurs des résultats sera effectuée pour obtenir une concordance sur l'occurrence des critères d'évaluation primaires et secondaires. Chaque centre participant nommera deux évaluateurs indépendants des résultats. En cas de discordance sur l'attribution du critère d'évaluation, un troisième expert interviendra pour trancher le litige et classer les patients en compliqué ou non. Les évaluateurs des résultats ne seront pas informés des traitements
• Formation sur la façon de remplir correctement le formulaire de déclaration de cas.

Patients éligibles à la participation Patients adultes (âge ≥ 18 ans et < 90 ans) candidats à une pancréatoduodénectomie élective pour tout cancer périampullaire ou pancréatique.

Critère d'exclusion:

• Classification de l'état physique de l'American Society of Anesthesiologists (ASA) > 3
• Perte de poids > 15% par rapport au poids habituel au cours des 6 derniers mois
• Child-Pugh > A
• Consentement non signé
• Chirurgie palliative
• Mise en place d'une sonde d'alimentation naso-entérique ou de jéjunostomie

Processus de sélection et de randomisation :

Après avoir été examinés pour les critères d'inclusion et d'exclusion, les patients ou leur représentant légal seront invités à signer un consentement éclairé écrit. Ensuite, les sujets peuvent être inscrits à l'étude et répartis au hasard dans deux bras. La randomisation sera effectuée la veille de l'opération. Tous les motifs d'exclusion après dépistage seront enregistrés.

L'étude doit être approuvée par le comité d'éthique de tous les centres participants.

Le comité d'éthique local, en tant que centre de coordination, fournira le "jugement non réformable" conformément à la législation italienne.

L'essai sera enregistré sur ClinicalTrials.gov. L'essai RASTA sera géré et coordonné par l'École de médecine et de chirurgie de l'Université Milano-Bicocca du département de chirurgie de l'hôpital San Gerardo, Monza, Italie. Le centre de coordination sera également responsable de l'attribution et du suivi des traitements, ainsi que de l'analyse statistique avec le soutien du Centre de biostatistique pour l'épidémiologie clinique de l'Université Milano-Bicocca.

La durée prévue d'inscription est d'environ deux ans.

Procédures (Figure 1)

Intervention de l'étude Les patients randomisés dans le bras de traitement seront traités avec un protocole ERAS complet qui établit une alimentation orale "à volonté" plus une nutrition parentérale (PN) à partir du premier jour postopératoire. Une solution parentérale périphérique à 3 compartiments (mOsm < 800) contenant des glucides, des lipides et des protéines sera perfusée pour délivrer 20/25 Kcal totales/kg pendant un total de 5 jours après l'opération. En cas de survenue de toute complication altérant la récupération totale ou partielle de l'alimentation orale, le traitement sera poursuivi jusqu'à indication clinique.

Bras contrôle Les patients randomisés dans le bras contrôle seront traités avec un protocole ERAS complet établissant une alimentation orale « à volonté ». En cas de survenue d'une complication empêchant la récupération complète de l'alimentation orale au jour 7 postopératoire, les patients recevront une nutrition parentérale comme dans le bras traité jusqu'à indication clinique.

Procédures communes aux deux bras Les patients des deux groupes seront traités conformément aux directives de la société ERAS pour les soins périopératoires de la MP (6). Vous trouverez ci-joint les directives ERAS pour la chirurgie pancréatique. Une glycémie ≥ 180 mg/dL sera traitée par injection d'insuline (sous-cutanée ou par perfusion IV continue)

Randomisation et masquage

Les patients seront répartis au hasard entre ERAS ou ERAS plus PN à 20h00 les premiers jours postopératoires. La randomisation sera effectuée par une séquence de blocs permutés générée par ordinateur. Un code spécifique sera généré pour chaque centre afin d'obtenir un regroupement équivalent. Le ratio d'allocation sera de 1:1 avec une taille de bloc de 4. La randomisation sera compétitive entre les centres.

Les chirurgiens ne seront pas aveuglés au bras de traitement. Le masquage à l'attribution sera impossible à réaliser pour la nature de l'étude. Les patients seront évalués pour les résultats par des évaluateurs non directement impliqués dans les soins aux patients et masqués à l'affectation des patients.

Résultats

Le principal critère d'évaluation de l'essai est la charge de complications telle que mesurée par l'indice global de complications (ICC) (20) dans les 30 jours suivant la sortie de l'hôpital.

Hypothèse testée - Hypothèse H0 : L'administration d'une nutrition parentérale ajoutée au protocole ERAS n'affectera pas l'ICC par rapport au standard of care (ERAS).

- Hypothèse H1 : L'administration d'une nutrition parentérale ajoutée au protocole ERAS affectera le CCI par rapport au standard of care (ERAS).

Le suivi après la sortie est assuré par des visites hebdomadaires en ambulatoire. Des entretiens téléphoniques seront également autorisés pour surveiller l'état de santé du patient, mais en cas de signes avant-coureurs ou de symptômes de complication, les patients seront invités à se référer à l'hôpital où l'opération a été réalisée pour une évaluation clinique plus approfondie.

Les critères de jugement secondaires seront :

• Calories quotidiennes délivrées par TPN
• Taux de TPN non planifiées (groupe témoin)
• Le taux et la gravité* des complications à 30 jours après la sortie.
• Taux d'infections du site opératoire (classification CDC) (21)
• Le taux et la gravité des POPF (22)
• Taux et sévérité des GED (23)
• Taux et sévérité des hémorragies (24)
• LOS basée sur des critères prédéfinis et LOS réelle
• le taux de réintervention.
• le rythme et la durée des soins intensifs.
• Le taux d'hyperglycémie (glycémie > 180 mg/dL)
• Utilisation d'insuline (bolus sous-cutané ou perfusion continue)
• Δ taux plasmatiques de préalbumine (baseline, POD1 et POD 6)
• Utilisation de la morphine
• Poids corporel à 30 et 90 jours
• Taux de réadmission

• Mortalité à 90 jours

  • La sévérité des complications est cotée selon la classification de Dindo-Clavien (25) (Annexe 3).

Tout chirurgien traitant décidera du jour de la sortie en fonction de son propre jugement clinique. Cependant, des critères de sortie de l'hôpital prédéfinis seront établis et enregistrés.

Considérations éthiques

Les patients des deux groupes recevront le meilleur parcours de soins périopératoires possible et le plus actualisé (protocole ERAS). Le groupe expérimental sera traité avec une nutrition parentérale supplémentaire pour répondre aux besoins nutritionnels complets immédiatement après la chirurgie. L'alimentation parentérale fait déjà partie de la pratique clinique établie et est utilisée depuis plus de 50 ans. Le risque supplémentaire pour le groupe expérimental est de connaître davantage d'épisodes d'hyperglycémie (glycémie > 180 mg/dL), en particulier chez les sujets diabétiques, qui seront cependant rapidement traités par insuline. De même, le groupe expérimental peut avoir un risque supplémentaire de déséquilibre électrolytique plasmatique, qui peut être facilement corrigé par des traitements standards. À son tour, comme indiqué dans la section d'introduction et dans l'énoncé de l'hypothèse, le groupe expérimental pourrait connaître une charge de morbidité réduite.

Problème de sécurité

Nous avons considéré comme événements indésirables les éléments suivants :

• le nombre de patients n'atteignant pas la tolérance à l'alimentation orale dans les 7 jours suivant la chirurgie
• le nombre de patients nécessitant une insulinothérapie
• le nombre de patients nécessitant des corrections électrolytiques.
• Δ Poids corporel (différence entre la ligne de base et la décharge)

Collecte et gestion des données

Toutes les données seront collectées dans une base de données électronique à double entrée pour assurer la cohérence des enregistrements. En cas de données manquantes ou invraisemblables, des requêtes seront envoyées par courrier aux centres participants pour obtenir des intégrations ou des corrections. Les collecteurs de données seront aveuglés à l'allocation.

Planification statistique

La taille de l'échantillon de 120 patients par groupe est nécessaire pour fournir une puissance de 80 % pour détecter au moins une réduction de 30 % de l'ICC, qui devrait être d'environ 23 (médiane) (IQR 21-31) ou moyenne 27 (± 20 SD) chez les patients compliqués du groupe témoin. L'hypothèse de réduction de 30 % est basée sur une pertinence clinique solide. Le CCI médian de 23 est extrait d'une publication précédente (26). Le taux de complication dans ce type de chirurgie devrait être d'environ 60 %.

Un test de Mann-Whitney est considéré, le taux d'erreur de type I est fixé à 5 % (deux queues) et un abandon attendu de 10 % est pris en compte.

Pour les critères binaires, le risque relatif (RR) avec l'intervalle de confiance à 95 % correspondant, comparant les deux groupes, sera estimé. Pour le critère principal, la différence de risque (DR) sera également calculée. Pour les points finaux numériques, la différence dans le paramètre de localisation (c'est-à-dire différence médiane par paire) entre les deux groupes avec l'intervalle de confiance de 95 % correspondant sera calculé. Le test de Fisher et le test de Mann-Whitney seront adoptés pour évaluer les associations univariées. L'incidence des complications au fil du temps dans les deux groupes sera décrite selon l'estimateur de Kaplan-Meier.

Un modèle de régression logistique multivariée sera utilisé pour identifier les facteurs associés au critère d'évaluation principal et pour évaluer l'effet de l'ajustement du traitement pour une éventuelle confusion résiduelle. À l'aide de la régression logistique, l'effet de PN sur les témoins sur le CCI sera également étudié dans des sous-groupes pré-spécifiés pour tenir compte d'une éventuelle modification de l'effet. Les facteurs de risque prédéfinis pour cette analyse seront :

• SNRC-2002 (≥ 3)
• IMC (> 30)
• sexe masculin)
• âge (> 70 ans)
• Indice de comorbidité de Charlson (>4)
• Note ASA (= 3)
• Traitement néoadjuvant
• perte de sang (≥ 500 mL)
• Durée de la chirurgie (> 360 min)
• Jaunisse
• Stent biliaire
• Diabète
• PPPD (contre Whipple)
• PDAC (par rapport aux autres)
• Score de risque de fistule (≥ 7)
• Conformité globale à l'ERAS (> 70 %) Les analyses seront effectuées selon le principe d'analyse en intention de traiter modifié pour représenter la pratique clinique. Toutes les analyses seront réalisées avec le logiciel R.

ASPECTS ÉTHIQUES / JURIDIQUES :

Approbation AC / CE Une copie du consentement éclairé du patient doit être soumise à l'AC et au CE avec le protocole pour approbation écrite. L'approbation écrite du protocole et le consentement éclairé doivent être obtenus avant de commencer le recrutement des patients dans l'étude.

L'approbation de l'Autorité Compétente (AC) / et l'avis favorable du Comité d'Ethique (CE) local doivent être obtenus avant le début de l'expérimentation.

Le chercheur doit informer le CA et le CE de toute modification du protocole, qui doit être approuvé par les deux.

Consentement éclairé Le sujet est considéré comme inscrit à l'étude lorsqu'il fournit volontairement un consentement éclairé écrit. Aucune procédure d'étude ne sera initiée avant la signature du consentement éclairé. Avant d'acquérir le consentement éclairé, l'investigateur explique au sujet en quoi consiste l'étude, quels sont les objectifs qu'elle vise à atteindre, quelles procédures/traitements il sera nécessaire d'effectuer sur le sujet, les bénéfices éventuels pour le sujet, tels que ceux-ci sont les effets indésirables attendus, la possibilité que des effets indésirables inattendus se produisent et toute autre information nécessaire pour comprendre l'étude ; l'explication doit se dérouler d'une manière et dans un langage compréhensible pour le sujet et en consacrant le temps nécessaire au sujet pour bien comprendre l'étude et pour poser des questions. Une fois cette phase d'entretien terminée, l'investigateur remet le formulaire de consentement éclairé au sujet qui peut décider de le signer sur le moment ou de l'emporter chez lui, évaluer sereinement et le remettre ultérieurement. La remise du formulaire aura lieu au début de l'inscription.

Traitement des données personnelles Les données personnelles objet de l'étude doivent être traitées conformément au règlement européen sur la protection des données personnelles (RGPD), au décret législatif 196/2003 et modifications et ajouts ultérieurs, et à toute autre loi italienne applicable à la protection des données personnelles (ci-après dénommée la "loi applicable en matière de protection des données").

En ce qui concerne les données personnelles mises à la disposition de l'Organisateur sous une forme pseudo-anonymisée, l'Institut et l'Organisateur sont considérés comme des responsables du traitement indépendants des données, chacun pour son propre domaine de compétence, et tous deux agiront conformément à la loi applicable en matière de protection des données.

En outre, l'Institut et le Promoteur coopéreront pour prendre les mesures nécessaires afin de se conformer à la législation applicable en matière de protection des données, et devront également mettre en œuvre des mesures techniques et organisationnelles appropriées pour garantir les exigences de conformité GDPR.

L'Institut est responsable de fournir à ses chercheurs principaux et à son personnel de recherche toutes les informations nécessaires relatives aux méthodes par lesquelles le promoteur collectera et gérera éventuellement leurs données personnelles avant que ces informations ne soient fournies.

L'Organisateur garantit l'exactitude du traitement des données personnelles, comme l'exige le RGPD. Si l'utilisateur prend connaissance d'une violation de données personnelles, l'utilisateur doit lui-même informer rapidement les autres utilisateurs de cet événement, et en tout cas au plus tard 24 heures à compter de la connaissance de l'événement. Dans ce cas, l'utilisateur doit coopérer pleinement avec les autres utilisateurs pour remédier à la violation de données, en remplissant la notification obligatoire dans les délais impartis et en gérant tout dommage causé.