ERAS Versus ERAS Plus mesterséges táplálás nyílt pancreatoduodenectomiában (RASTA)

Háttér

A műtét utáni fokozott gyógyulás (ERAS) protokoll jelenleg a perioperatív ellátás aranystandard klinikai útja (1). Ez a protokoll a legjobb bizonyítékokon alapuló perioperatív kezelésekből származó beavatkozások csomagja (1). Az ERAS protokoll célja a betegek gyógyulásának felgyorsítása a sebészeti és aneszteziológiai sérülések diszmetabolikus következményeinek csökkentésén keresztül. Az ERAS protokoll bevezetésekor kimutatták, hogy csökken a műtéttel kapcsolatos szövődmények aránya, a kórházi tartózkodás időtartama és az egészségügyi ellátás költségei (1).

Az egyes ERAS-elemek elérése elősegíti a szájon át történő táplálékfelvétel és számos kulcsfontosságú anyagcsereút gyorsabb helyreállítását is (2). A műtét utáni megfelelő szövetgyógyulás és a szervműködés helyreállítása/fenntartása hatékony és eredményes metabolikus választ igényel, ami viszont megfelelő minőségi és mennyiségi táplálkozási szubsztrátumokat tesz szükségessé ahhoz, hogy hatékony legyen. Az ERAS-program végrehajtásának előnyeire vonatkozó bizonyítékok többsége kolorektális műtéten átesett betegeken végzett vizsgálatokból származik. Ebben a kohorszban a táplálkozási kockázat és az alultápláltság aránya kevesebb, mint 10% (3). Ezenkívül a minimálisan invazív technikák növekvő alkalmazása elősegítette a bélműködés gyorsabb helyreállítását és a műtét utáni korai étkezési újrakezdés optimális toleranciáját (4). Ennek eredményeként a laparoszkópos kolorektális reszekción átesett betegek könnyen tolerálják a műtét után azonnali normál táplálékfelvételt, és 2/3 napon belül teljesítik a teljes táplálkozási igényt (5).

Ezzel szemben a nagy hasnyálmirigy-reszekció az egyik legösszetettebb és legnagyobb kihívást jelentő hasi műtét, amely nem illeszkedik a laparoszkópos megközelítéshez, kivéve a nagyon szelektív eseteket (6). Ezen túlmenően a magas táplálkozási kockázattal rendelkező vagy a kiinduláskor alultáplált betegek aránya meghaladja a 80%-ot (7). A hasnyálmirigy-műtétre jellemzőek a sajátos szövődmények, mint például az elsődleges késleltetett gyomorürülés (DGE) vagy a hasnyálmirigy-sipoly fellépése utáni másodlagos DGE. Ezek az események gyakoriak (legfeljebb 50%) (8), és súlyosan veszélyeztetik a szájon át történő táplálás rendszeres újrakezdését, és súlyos alultáplálás veszélyének teszik ki a betegeket. Ezért amellett, hogy a hasnyálmirigy-műtét utáni korai orális táplálás biztonságosnak tűnik, nincsenek meggyőző adatok arról, hogy a megfelelő táplálkozási szükségletek elérésének célját egy tiszta ERAS protokoll (9) megvalósítja-e, amely csak bizonyos esetekben támogatja a mesterséges táplálás alkalmazását. (6). A bizonyítékok szintje azonban alacsony. Valójában csak egy vizsgálat foglalkozott kifejezetten ezzel a kérdéssel (10). Ebben a vizsgálatban az átlagos napi kalória- és fehérjebevitel az első 2 hétben hasonló volt az ERAS-csoportban, a másik csoport pedig hagyományosan kezelte, annak ellenére, hogy az első öt posztoperatív napon az átlagos napi kalória- és fehérjebevitel. kissé az ERAS csoportot részesítette előnyben. Összességében a szerzők kimutatták, hogy a szájon át történő etetés teljes energiacélja meglehetősen alacsony volt mindkét csoportban.

Számos publikált tanulmány nem elemezte az ERAS-protokolloknak való megfelelést, és hiányos adatokat közölt, különösen a korai orális táplálásról (11, 12). Robertson és mtsai. (13) 82%-os megfelelési arányról számoltak be az orális folyadékfogyasztás újrakezdése és 86%-os a diéta toleranciája tekintetében. Ezzel szemben egy másik nagy vizsgálatban (14) a posztoperatív orális folyadékot a betegek 55%-a, a szilárd táplálékot pedig 53%-a tolerálta, de a komplikáció jelentősen csökkent a súlyos szövődményekben szenvedő betegeknél.

Így a rendelkezésre álló bizonyítékok azt sugallják, hogy a hasnyálmirigy-műtét után az ERAS protokollon belül csak korai szájon át történő táplálás („tetszés szerinti táplálék”) alkalmazó tápanyagbevitel csak részben megfelelő. Szakértői vélemények (15) szerint a mesterséges táplálás támogatását korai posztoperatív módon kell alkalmazni az alultáplált vagy az alultápláltság kialakulásának magas kockázatával küzdő betegeknél, azoknál, akiknél korán a műtét után súlyos posztoperatív állapot alakul ki, valamint azoknál a jól táplált betegeknél, akik nem tolerálják az alultápláltságot. kalória- és fehérjeszükségletük legalább 50%-a a műtét utáni 7. napig bármilyen okból. Ehelyett a kritikus állapotú betegek klinikai táplálására vonatkozó más nemzetközi iránymutatások (16) azt állítják, hogy a kórházi felvételt követő első 3-7 napon belüli megengedő alultáplálás csökkent morbiditással és mortalitással jár, mivel a túlzott kalóriabevitel (túltáplálás) számos betegség súlyos rendellenességét okozhatja. szervrendszerek. Egy közelmúltbeli RCT kimutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiket PD-nek vetettek alá, és a műtét után 10 napig "szájon át nullázva" tartották, az azonnali parenterális táplálás kevesebb szövődményt okozott, mint a szondás enterális táplálás (17). Egy szisztematikus áttekintés (18) 5 etetési mód eredményeit hasonlította össze PD után, és nem számolt be különbségről a biztonságosság és a hatékonyság tekintetében. A tartós DGE esetén jobb eredmények érhetők el, ha a műtét után 10 napon belül megkezdik a mesterséges táplálást, akár parenterális, akár enterális úton (19).

Ezen eredmények szerint nincs specifikus bizonyíték a PD utáni posztoperatív táplálkozási támogatás legjobb kezelésére.

Tekintettel az erős bizonyítékok hiányára, úgy gondoljuk, hogy szükség van egy randomizált klinikai vizsgálatra, amely kifejezetten annak feltárására irányul, hogy a műtét utáni első 5 napban a parenterális táplálás teljes táplálkozási szükségletet biztosít-e, és „kénye szerint” orális táplálékkal párosul. A szájon át fogyasztott élelmiszerek „tetszés szerint” egy kialakított ERAS-programon belül csökkenthetik a morbiditási terhet (20).

Tanulmánytervezés és menedzsment

A RASTA egy randomizált, kontrollált, többközpontú, egyvak, párhuzamos karú, felsőbbrendűségi, 3. fázisú vizsgálat lesz.

A vizsgálatot 6 olyan intézményben fogják lefolytatni, amelyek bizonyított tapasztalattal rendelkeznek a hasnyálmirigy-sebészetben, és már alkalmaznak ERAS programot (a résztvevő központok listája és az egyes központok vezető kutatói az 1. mellékletben).

Előzetes képzés:

A betegfelvétel megkezdése előtt megbeszélések sorozatát szervezik a következők érdekében:

• A jogosultsági, felvételi és kizárási kritériumok helyes meghatározása.
• Összhang a szövődmények meghatározásával.
• Képzés a randomizációs folyamatról és a betegek oktatása a kezelési karokról.
• Egyezés az ERAS tartományokon.
• Az eredményértékelők képzése az elsődleges és másodlagos végpontok előfordulásával kapcsolatos összhang elérése érdekében történik. Minden résztvevő központ két független eredményértékelőt jelöl ki. A végpont kijelölésével kapcsolatos nézeteltérés esetén egy harmadik szakértő közbelép a vita megoldása érdekében, és a betegeket bonyolultnak minősíti vagy sem. A kimenetel értékelői vakok lesznek a kezelésekre
• Képzés az esetbejelentő űrlap helyes kitöltéséhez.

Részvételre jogosult betegek Felnőtt betegek (≥ 18 és < 90 év), akik elektív pancreatoduodenectomiára jelentkeznek bármilyen periampulláris vagy hasnyálmirigyrák miatt.

Kizárási kritériumok:

• Az Amerikai Aneszteziológusok Társasága (ASA) fizikai állapotának besorolása > 3
• Testsúlycsökkenés > 15% a szokásos testsúlyhoz képest az elmúlt 6 hónapban
• Child-Pugh > A
• Nincs aláírt hozzájárulás
• Palliatív műtét
• Nazo-enterális vagy jejunostómiás tápszonda elhelyezése

Szűrési és randomizációs folyamatok:

A felvételi és kizárási kritériumok vizsgálata után a betegeket vagy törvényes képviselőjüket írásos beleegyező nyilatkozat aláírására kérik. Az alanyokat be lehet vonni a vizsgálatba, és véletlenszerűen két karba lehet osztani. A véletlenszerűsítést a műtét előtti napon hajtják végre. A szűrést követően minden kizáró okot rögzítünk.

A tanulmányt az összes részt vevő központ Etikai Bizottságának jóvá kell hagynia.

A helyi Etikai Bizottság, mint koordinációs központ hozza meg a „nem méltányolható ítéletet” az olasz jogszabályok szerint.

A vizsgálatot a ClinicalTrials.gov oldalon regisztrálják. A RASTA-vizsgálatot a Milano-Bicocca Egyetem Orvostudományi és Sebészeti Iskolája irányítja és koordinálja a San Gerardo Kórház Sebészeti Osztályán, Monza, Olaszország. A koordináló központ a Milano-Bicocca Egyetem Klinikai Epidemiológiai Biostatisztikai Központjának támogatásával a kezelések kiosztásáért és monitorozásáért, valamint statisztikai elemzéséért is felelős lesz.

A beiratkozás várható időtartama körülbelül két év.

Eljárások (1. ábra)

Vizsgálati beavatkozás A kezelési ágba randomizált betegeket egy teljes ERAS protokoll szerint kezelik, amely az első posztoperatív naptól kezdve tetszés szerint meghatározza az orális táplálékot és a parenterális táplálást (PN). A műtét után összesen 5 napon keresztül szénhidrátot, lipideket és fehérjéket tartalmazó, 3 tasakos perifériás parenterális oldatot (mOsm < 800) infúzióval adunk be, hogy 20/25 össz Kcal/kg legyen. Bármilyen, a szájon át fogyasztott táplálék teljes vagy részleges felépülését akadályozó szövődmény fellépése esetén a kezelést a klinikai javallatig folytatni kell.

Kontroll kar A kontroll karba randomizált betegeket egy teljes ERAS protokoll szerint kezelik, amely "tetszés szerint" meghatározza az orális táplálékot. Ha a posztoperatív 7. napon belül bármilyen szövődmény jelentkezik, amely az orális táplálék teljes felépülését akadályozza, a betegek parenterális táplálást kapnak, mint a kezelt karon, amíg klinikailag indokolt nem lesz.

Mindkét karon közös eljárások Mindkét csoport betegeit az ERAS Society PD perioperatív ellátására vonatkozó irányelvei szerint kell kezelni (6). Mellékeljük a hasnyálmirigy-műtétre vonatkozó ERAS irányelveket. A 180 mg/dl-nél nagyobb vércukorszintet inzulin injekcióval kezelik (akár szubkután, akár folyamatos IV infúzióval)

Randomizálás és maszkolás

A betegek véletlenszerűen kerülnek besorolásra az ERAS-ba vagy az ERAS plusz PN-be az első posztoperatív napok 20:00-kor. A véletlenszerű besorolást egy kiszámított generált permutált blokksorozat hajtja végre. Minden központhoz külön kód jön létre az egyenértékű csoportosítás elérése érdekében. Az allokációs arány 1:1 lesz, 4-es blokkméret mellett. A véletlenszerűsítés versenyképes lesz a központok között.

A sebészek nem lesznek elvakítva a kezelési ágtól. Az allokáció elfedése a vizsgálat természetéből adódóan lehetetlen lesz. A betegek kimenetelét olyan értékelők fogják értékelni, akik nem vesznek részt közvetlenül a betegellátásban, és a betegelosztáshoz álcázzák magukat.

Eredmények

A vizsgálat elsődleges végpontja az Átfogó szövődményindex (CCI) (20) által mért szövődményteher a kórházi elbocsátást követő 30 napon belül.

Hipotézis tesztelve - H0 hipotézis: Az ERAS protokollhoz hozzáadott parenterális táplálás nem befolyásolja a CCI-t a standard ellátáshoz (ERAS) képest.

- H1 hipotézis: Az ERAS protokollhoz hozzáadott parenterális táplálás befolyásolja a CCI-t a standard ellátáshoz (ERAS) képest.

Az elbocsátás utáni nyomon követés heti járóbeteg-látogatással történik. A páciens egészségi állapotának nyomon követése érdekében telefonos interjúk is lehetővé válnak, de figyelmeztető jelek vagy szövődménytünetek esetén a betegeket arra kérik, hogy a műtétet végző kórházba utalják be további klinikai értékelésre.

A másodlagos eredménymutatók a következők:

• A TPN által szállított napi kalória
• A nem tervezett TPN aránya (kontrollcsoport)
• A szövődmények aránya és súlyossága* az elbocsátás után 30 nappal.
• A műtéti hely fertőzéseinek aránya (CDC osztályozás) (21)
• A POPF gyakorisága és súlyossága (22)
• A DGE gyakorisága és súlyossága (23)
• A vérzés gyakorisága és súlyossága (24)
• LOS előre meghatározott kritériumok és tényleges LOS alapján
• az ismételt műtét aránya.
• az intenzív kezelés gyakorisága és időtartama.
• A hiperglikémia aránya (a vércukorszint > 180 mg/dl)
• Inzulin alkalmazása (szubkután bolus vagy folyamatos infúzió)
• Δ plazma prealbumin szint (alapvonal, POD1 és POD 6)
• A morfium használata
• Testtömeg 30 és 90 napos korban
• Visszafogadási arány

• 90 napos halálozás

  • A szövődmények súlyosságát a Dindo-Clavien osztályozás (25) alapján pontozzuk (3. melléklet).

Az elbocsátás napját bármely kezelő sebész saját klinikai megítélése szerint dönti el. Azonban előre meghatározott kórházi elbocsátási kritériumok kerülnek meghatározásra és rögzítésre.

Etikai megfontolások

Mindkét csoport betegei a lehető legjobb és legfrissebb perioperatív ellátási útvonalat (ERAS protokoll) kapják. A kísérleti csoportot kiegészítő parenterális táplálással kezelik, hogy a műtét után azonnal elérjék a teljes tápanyagszükségletet. A parenterális táplálás már a kialakult klinikai gyakorlat része, és több mint 50 éve használatos. A kísérleti csoport további kockázata, hogy több hiperglikémia (vércukorszint > 180 mg/dl) tapasztalható, különösen cukorbetegeknél, akiket ugyan azonnal inzulinnal kezelnek. Hasonlóképpen, a kísérleti csoportban további kockázatot jelenthet a plazma elektrolit egyensúlyhiánya, amely standard kezelésekkel könnyen korrigálható. Amint az a bevezető részben és a hipotézisben is szerepel, a kísérleti csoport csökkentett morbiditási terhet tapasztalhat.

Biztonsági probléma

Nemkívánatos eseménynek tekintettük a következőket:

• azoknak a betegeknek a száma, akik a műtétet követő 7 napon belül nem érik el a szájon át történő táplálást
• az inzulinkezelésre szoruló betegek száma
• az elektrolit korrekciót igénylő betegek száma.
• Δ Testtömeg (különbség az alapvonal és a mentesítés között)

Adatgyűjtés és -kezelés

Minden adatot egy elektronikus adatbázisba gyűjtünk, kettős bejegyzéssel a nyilvántartások egységességének biztosítása érdekében. Hiányzó vagy valószínűtlen adatok esetén lekérdezéseket küldünk a részt vevő központoknak az integráció vagy javítás érdekében. Az adatgyűjtők vakok lesznek az elosztásra.

Statisztikai tervezés

A csoportonként 120 betegből álló mintanagyság szükséges ahhoz, hogy 80%-os teljesítményt biztosítson a CCI legalább 30%-os csökkenésének kimutatásához, ami várhatóan 23 (medián) (IQR 21-31) vagy átlagos 27 (±20) lesz. SD) a kontrollcsoport komplikált betegeiben. A feltételezett 30%-os csökkenés megalapozott klinikai relevancián alapul. A 23-as medián CCI egy korábbi publikációból származik (26). Az ilyen típusú műtéteknél a szövődmények aránya várhatóan körülbelül 60%.

A Mann-Whitney tesztet figyelembe veszik, az I. típusú hibaarányt 5%-ban rögzítik (két farok), és a várható 10%-os kiesést is figyelembe veszik.

A bináris végpontok esetében a relatív kockázatot (RR) becsüljük meg a megfelelő 95%-os konfidencia intervallummal, a két csoport összehasonlításával. Az elsődleges végpont esetében a kockázati különbség (RD) is kiszámításra kerül. A numerikus végpontoknál a helyparaméter különbsége (pl. medián páronkénti különbség) kerül kiszámításra a két csoport között a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallum mellett. Az egyváltozós asszociációk értékelésére Fisher-tesztet és Mann-Whitney-tesztet alkalmaznak. A szövődmények időbeli előfordulását a két csoportban a Kaplan-Meier becslés szerint írjuk le.

Többváltozós logisztikus regressziós modellt fognak használni az elsődleges végponthoz kapcsolódó tényezők azonosítására, és a kezelés hatásának értékelésére a lehetséges fennmaradó zavaró tényezőkhöz igazítva. Logisztikus regresszió segítségével a PN-nek a kontrollokra gyakorolt ​​hatását a CCI-re szintén megvizsgáljuk előre meghatározott alcsoportokon belül, hogy figyelembe vegyék a lehetséges hatásmódosításokat. Az elemzés előre meghatározott kockázati tényezői a következők:

• NRS-2002 (≥ 3)
• BMI (> 30)
• neme férfi)
• életkor (70 év felett)
• Charlson komorbiditási index (>4)
• ASA pontszám (= 3)
• Neoadjuváns kezelés
• vérveszteség (≥ 500 ml)
• A műtét időtartama (> 360 perc)
• Sárgaság
• Epevezeték stentelés
• Cukorbetegség
• PPPD (vs. Whipple)
• PDAC (másokkal szemben)
• Fistula kockázati pontszám (≥ 7)
• Az ERAS általános megfelelősége (> 70%) Az elemzések a módosított kezelési szándék elemzési elv alapján készülnek, hogy reprezentálják a klinikai gyakorlatot. Minden elemzés az R szoftverrel történik.

ETIKAI / JOGI SZEMPONTOK:

AC / CE jóváhagyás A beteg tájékoztatáson alapuló beleegyezésének másolatát be kell nyújtani a CA-nak és a CE-nek a jegyzőkönyvvel együtt írásbeli jóváhagyásra. A vizsgálatban részt vevő betegek toborzásának megkezdése előtt be kell szerezni a protokoll írásos jóváhagyását és a tájékozott beleegyezést.

A kísérlet megkezdése előtt be kell szerezni az illetékes hatóság (AC) jóváhagyását és a helyi Etikai Bizottság (EB) kedvező véleményét.

A kutatónak tájékoztatnia kell a CA-t és a CE-t a protokoll bármely módosításáról, amelyet mindkét félnek jóvá kell hagynia.

Tájékozott beleegyezés Az alany akkor tekinthető a vizsgálatba bevontnak, ha önként megadja írásos beleegyezését. A Tájékoztatott hozzájárulás aláírása előtt vizsgálati eljárás nem indul. A tájékozott beleegyezés megszerzése előtt a vizsgáló elmagyarázza az alanynak, hogy miből áll a vizsgálat, milyen célokat kíván elérni, milyen eljárásokat/kezeléseket kell majd elvégezni az alanyon, milyen előnyökkel jár az alany számára, mint pl. a várható mellékhatások, a váratlan mellékhatások előfordulásának lehetősége és a vizsgálat megértéséhez szükséges egyéb információk; a magyarázatnak az alany számára érthető módon és nyelven kell megtörténnie, és annyi időt kell szentelnie, amely ahhoz szükséges, hogy az alany teljes mértékben megértse a tanulmányt és kérdéseket tegyen fel. Amint ez az interjúfázis véget ért, a vizsgáló átadja a tájékozott beleegyező nyilatkozatot az alanynak, aki eldöntheti, hogy pillanatnyilag aláírja-e, vagy hazaviszi, nyugodtan értékeli és egy későbbi időpontban kézbesíti. Az adatlap kézbesítése a jelentkezés kezdetén történik.

Személyes adatok kezelése A tanulmány személyes adatát a személyes adatok védelméről szóló európai rendelet (GDPR), a 196/2003. számú törvényerejű rendelet és az azt követő módosítások és kiegészítések, valamint minden egyéb olasz jogszabály szerint kell kezelni. személyes adatok védelme (a továbbiakban: „alkalmazandó adatvédelmi törvény”).

Az álanonim formában a Szervező rendelkezésére bocsátott személyes adatok tekintetében az Intézet és a Szervező az adatok független adatkezelőjének minősül, mindegyik saját hatáskörében, és mindketten a vonatkozó adatvédelmi jogszabályoknak megfelelően járnak el.

Ezen túlmenően az Intézet és a Szervező együttműködik a vonatkozó adatvédelmi jogszabályoknak való megfelelés érdekében szükséges intézkedések megtételében, valamint megfelelő technikai és szervezési intézkedéseket kell végrehajtania a GDPR megfelelési követelményeinek garantálása érdekében.

Az Intézet felelős azért, hogy a vezető kutatókat és kutató személyzetet minden szükséges információval ellátja azon módszerekre vonatkozóan, amelyekkel a Szervező végül gyűjti és kezeli a személyes adataikat, mielőtt az ilyen tájékoztatást adná.

A Szervező gondoskodik a személyes adatok GDPR által előírt kezelésének helyességéről. Amennyiben a Felhasználó személyes adatokkal kapcsolatos adatvédelmi incidensről szerez tudomást, köteles erről haladéktalanul, de legkésőbb az esemény tudomásától számított 24 órán belül értesíteni a többi felhasználót. Ebben az esetben a felhasználó köteles a többi felhasználóval teljes mértékben együttműködni az adatvédelmi incidens orvoslása érdekében, a kötelező értesítés meghatározott időn belüli teljesítésével és az okozott károk kezelésével.