ERAS по сравнению с искусственным питанием ERAS Plus при открытой панкреатодуоденальной резекции (RASTA)

Задний план

Протокол ускоренного восстановления после операции (ERAS) в настоящее время считается золотым стандартом клинического пути периоперационного ухода (1). Этот протокол представляет собой набор вмешательств, основанных на лучших доказательных периоперационных методах лечения (1). Целью протокола ERAS является ускорение выздоровления пациентов за счет уменьшения дисметаболических последствий хирургических и анестезиологических травм. При внедрении протокола ERAS было показано снижение частоты осложнений, связанных с операцией, продолжительности пребывания в больнице и затрат на здравоохранение (1).

Выполнение отдельных пунктов ERAS также способствует более быстрому восстановлению перорального приема пищи и нескольких ключевых метаболических путей (2). Надлежащее заживление тканей и восстановление/поддержание функции органов после операции требует эффективного и действенного метаболического ответа, который, в свою очередь, требует адекватных качественных и количественных питательных субстратов для достижения эффективности. Большая часть данных о преимуществах внедрения программы ERAS получена из исследований, проведенных у пациентов, перенесших колоректальные операции. В этой когорте исходный нутриционный риск и уровень недоедания составляют менее 10% (3). Кроме того, растущее использование минимально инвазивных методов способствует более быстрому восстановлению функции кишечника и оптимальной переносимости раннего возобновления питания после операции (4). В результате пациенты, перенесшие лапароскопическую колоректальную резекцию, легко переносят сразу же повторное введение нормальной пищи после операции и могут полностью удовлетворить потребность в питании в течение 2-3 дней (5).

Наоборот, большие резекции поджелудочной железы представляют собой одну из самых сложных и трудных абдоминальных операций, которые не подходят для лапароскопического доступа, за исключением очень избирательных случаев (6). Кроме того, доля пациентов с высоким нутритивным риском или страдающих от недоедания на исходном уровне превышает 80% (7). Сверху хирургия поджелудочной железы характеризуется специфическими осложнениями, такими как первичная задержка опорожнения желудка (ЗЖП) или вторичная ЗГП после возникновения панкреатической фистулы. Эти события происходят часто (до 50%) (8) и серьезно подрывают регулярное возобновление перорального питания, подвергая пациентов риску тяжелого недоедания. Поэтому, помимо того факта, что раннее пероральное питание после операции на поджелудочной железе кажется безопасным, нет убедительных данных о том, достигается ли цель достижения адекватных потребностей в питании с помощью чистых протоколов ERAS (9), которые одобряют использование искусственного питания только в отдельных случаях. (6). Однако уровень доказательности низкий. На самом деле, только одно испытание специально рассматривало этот вопрос (10). В этом исследовании среднесуточное потребление калорий и белка в первые 2 недели было одинаковым в группе ERAS, а другая группа получала традиционное лечение, несмотря на то, что в течение первых пяти послеоперационных дней среднесуточное потребление калорий и белков немного отдавал предпочтение группе ERAS. В целом, авторы показали, что общие энергетические цели при пероральном питании были довольно низкими в обеих группах.

Многие из опубликованных исследований не анализировали соблюдение протоколов ERAS и сообщали неполные данные, особенно о раннем пероральном кормлении (11,12). Робертсон и др. (13) сообщили о степени соблюдения 82% для возобновления перорального приема жидкости и 86% для переносимости диеты. И наоборот, в другом крупном исследовании (14) послеоперационные пероральные жидкости переносились 55% пациентов, а твердая пища — 53%, но у пациентов с серьезными осложнениями соблюдение режима лечения существенно снижалось.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что прием пищи с использованием только раннего перорального питания (еда «по желанию») в рамках протокола ERAS после операции на поджелудочной железе может быть адекватным лишь частично. По мнению экспертов (15), искусственная нутритивная поддержка должна осуществляться в раннем послеоперационном периоде у пациентов с истощением или у пациентов с высоким риском развития недостаточности питания, у тех, у кого в раннем послеоперационном периоде развивается тяжелое послеоперационное состояние, а также у хорошо питающихся пациентов, которые не переносят по крайней мере 50% их потребности в калориях и белке к 7-му послеоперационному дню по любой причине. Вместо этого в других международных рекомендациях по клиническому питанию пациентов в критическом состоянии (16) утверждается, что допустимое недоедание в первые 3–7 дней после госпитализации связано со снижением заболеваемости и смертности, поскольку избыточное поступление калорий (перекармливание) может вызвать серьезное расстройство нескольких органов. системы органов. Одно недавнее РКИ показало, что у пациентов, перенесших ПД и не получавших перорального питания в течение 10 дней после операции, немедленное парентеральное питание было связано с меньшим количеством осложнений по сравнению с энтеральным питанием через зонд (17). В одном систематическом обзоре (18) сравнивались результаты 5 способов кормления после ПД и не сообщалось об отсутствии различий с точки зрения безопасности и эффективности. При персистирующей ДГЭ лучшие результаты достигаются при начале искусственного питания, парентерального или энтерального, в течение 10 дней после операции (19).

В соответствии с этими результатами отсутствуют конкретные данные о наилучшем управлении послеоперационной нутритивной поддержкой после ПД.

Учитывая отсутствие веских доказательств, мы считаем, что существует необходимость в рандомизированном клиническом исследовании, специально разработанном для изучения возможности полного удовлетворения потребности в питательных веществах путем парентерального питания в первые 5 дней после операции в сочетании с пероральным питанием «по желанию» по сравнению с только пероральное питание «по желанию» в рамках установленной программы ERAS может привести к снижению бремени заболеваемости (20).

Дизайн исследования и управление

RASTA будет рандомизированным контролируемым многоцентровым одинарным слепым исследованием с параллельными группами, превосходством, фаза 3.

Испытание будет проводиться в 6 учреждениях с подтвержденным опытом хирургии поджелудочной железы и уже применяющих программу ERAS (список участвующих центров и главный исследователь каждого центра в приложении 1).

Предварительная подготовка:

Перед началом регистрации пациентов будет организована серия встреч для выполнения:

• Правильное определение приемлемости, критериев включения и исключения.
• Соответствие по определению осложнений.
• Обучение процессу рандомизации и инструктаж пациентов по группам лечения.
• Соответствие доменам ERAS.
• Обучение экспертов по оценке результатов будет проводиться для достижения согласованности в отношении возникновения первичных и вторичных конечных точек. Каждый участвующий центр назначит двух независимых экспертов по оценке результатов. В случае разногласий в назначении конечной точки вмешается третий эксперт, который разрешит спор и классифицирует пациентов как осложненных или нет. Оценщики результатов будут слепы к лечению
• Обучение правильному заполнению формы истории болезни.

Пациенты, имеющие право на участие Взрослые пациенты (возраст ≥ 18 и < 90 лет), кандидаты на плановую панкреатодуоденальную резекцию по поводу любого периампулярного рака или рака поджелудочной железы.

Критерий исключения:

• Классификация физического состояния Американского общества анестезиологов (ASA) > 3
• Потеря веса > 15% по отношению к обычному весу за последние 6 месяцев
• Чайлд-Пью > А
• Не подписанное согласие
• Паллиативная хирургия
• Установка назоэнтерального или еюностомического зонда для кормления

Процессы скрининга и рандомизации:

После проверки критериев включения и исключения пациентов или их законных представителей попросят подписать письменное информированное согласие. Затем субъекты могут быть включены в исследование и случайным образом распределены по двум группам. Рандомизация будет проводиться за день до операции. Все причины исключения после проверки будут записаны.

Исследование должно быть одобрено комитетом по этике всех участвующих центров.

Местный комитет по этике, как координирующий центр, вынесет «не подлежащее изменению решение» в соответствии с итальянским законодательством.

Исследование будет зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov. Исследование RASTA будет управляться и координироваться Школой медицины и хирургии Университета Милано-Бикокка при отделении хирургии больницы Сан-Херардо, Монца, Италия. Координационный центр также будет отвечать за распределение лечения и мониторинг, а также статистический анализ при поддержке Центра биостатистики клинической эпидемиологии Милано-Бикокского университета.

Ожидаемая продолжительность регистрации составляет около двух лет.

Процедуры (рис. 1)

Вмешательство в исследование Пациенты, рандомизированные в группу лечения, будут получать лечение по полному протоколу ERAS, который устанавливает пероральное питание «по желанию» плюс парентеральное питание (ПП) с 1-го послеоперационного дня. Раствор для периферического парентерального введения (мосм < 800), содержащий 3 мешка, содержащий углеводы, липиды и белки, будет переливаться для обеспечения 20/25 общего количества ккал/кг в течение 5 дней после операции. В случае возникновения какого-либо осложнения, нарушающего полное или частичное восстановление приема пищи через рот, лечение будет продолжено до появления клинических показаний.

Контрольная группа Пациентов, рандомизированных в контрольную группу, будут лечить по полному протоколу ERAS, который устанавливает пероральное питание «по желанию». В случае возникновения какого-либо осложнения, препятствующего полному восстановлению перорального питания в течение 7-го дня после операции, пациенты будут получать парентеральное питание, как и в пролеченной группе, до появления клинических показаний.

Процедуры, общие для обеих рук Пациентов обеих групп будут лечить в соответствии с рекомендациями Общества ERAS по периоперационному уходу за БП (6). Прилагаются рекомендации ERAS по хирургии поджелудочной железы. Уровень глюкозы в крови ≥180 мг/дл лечится инъекцией инсулина (либо подкожной, либо непрерывной внутривенной инфузией)

Рандомизация и маскировка

Пациенты будут случайным образом распределены в группы ERAS или ERAS плюс PN в 20:00 первых послеоперационных дней. Рандомизация будет выполняться вычисляемой последовательностью переставленных блоков. Для каждого центра будет создан специальный код для достижения эквивалентной группировки. Соотношение распределения будет 1:1 с размером блока 4. Рандомизация будет конкурентной среди центров.

Хирурги не будут слепы к лечебной группе. Маскирование выделения будет невозможно достичь из-за характера исследования. Исходы пациентов будут оцениваться экспертами, не участвующими непосредственно в уходе за пациентами и замаскированными под распределение пациентов.

Результаты

Первичной конечной точкой исследования является бремя осложнений, измеряемое с помощью комплексного индекса осложнений (CCI) (20) в течение 30 дней после выписки из стационара.

Гипотеза проверена - гипотеза H0: добавление парентерального питания к протоколу ERAS не повлияет на CCI по сравнению со стандартным лечением (ERAS).

- Гипотеза H1: введение парентерального питания, добавленного в протокол ERAS, повлияет на CCI по сравнению со стандартным лечением (ERAS).

Наблюдение после выписки осуществляется путем еженедельных амбулаторных посещений. Также будут разрешены телефонные интервью для контроля за состоянием здоровья пациентов, но в случае появления настораживающих признаков или симптомов осложнений пациентам будет предложено обратиться в больницу, где была проведена операция, для дальнейшего клинического обследования.

Вторичными показателями результатов будут:

• Ежедневная калория, доставляемая TPN
• Частота незапланированных ТПН (контрольная группа)
• Частота и тяжесть* осложнений через 30 дней после выписки.
• Частота инфекций области хирургического вмешательства (классификация CDC) (21)
• Частота и тяжесть POPF (22)
• Частота и тяжесть ДГЭ (23)
• Частота и тяжесть кровотечения (24)
• LOS на основе предопределенных критериев и фактический LOS
• частота повторных операций.
• частота и продолжительность интенсивной терапии.
• Частота гипергликемии (глюкоза в крови > 180 мг/дл)
• Использование инсулина (подкожно болюсно или непрерывная инфузия)
• Δ уровни преальбумина в плазме (исходный уровень, POD1 и POD 6)
• Использование морфина
• Масса тела в 30 и 90 дней
• Скорость реадмиссии

• 90-дневная смертность

  • Тяжесть осложнений оценивается в соответствии с классификацией Dindo-Clavien (25) (Приложение 3).

Любой лечащий хирург определит день выписки в соответствии с собственной клинической оценкой. Тем не менее, будут установлены и зарегистрированы заранее определенные критерии выписки из больницы.

Этические соображения

Пациенты в обеих группах получат наилучший и наиболее актуальный план периоперационной помощи (протокол ERAS). Экспериментальную группу будут лечить дополнительным парентеральным питанием, чтобы удовлетворить полную потребность в питании сразу после операции. Парентеральное питание уже является частью устоявшейся клинической практики и используется уже более 50 лет. Дополнительным риском для экспериментальной группы является учащение эпизодов гипергликемии (глюкоза в крови > 180 мг/дл), особенно у субъектов с диабетом, которым, тем не менее, будет незамедлительно проведено лечение инсулином. Точно так же экспериментальная группа может иметь дополнительный риск дисбаланса электролитов плазмы, который можно легко устранить с помощью стандартных методов лечения. В свою очередь, как утверждалось во введении и в заявлении гипотезы, в экспериментальной группе бремя заболеваемости могло быть снижено.

Вопрос безопасности

Мы считали нежелательными явлениями следующее:

• количество пациентов, не достигших толерантности к пероральному питанию в течение 7 дней после операции
• количество больных, нуждающихся в инсулинотерапии
• количество пациентов, нуждающихся в электролитной коррекции.
• Δ Масса тела (разница между исходным уровнем и выпиской)

Сбор и управление данными

Все данные будут собираться в электронную базу данных с двойной записью для обеспечения согласованности записей. В случае отсутствия или недостоверности данных запросы будут отправлены по почте в участвующие центры для получения интеграции или исправлений. Сборщики данных не будут знать распределения.

Статистическое планирование

Размер выборки в 120 пациентов на группу необходим для обеспечения мощности 80% для выявления как минимум 30%-го снижения CCI, которое, как ожидается, составит около 23 (медиана) (IQR 21–31) или среднее значение 27 (±20). СД) у осложненных больных контрольной группы. Предполагаемое снижение на 30% основано на достоверной клинической значимости. Медиана CCI, равная 23, взята из предыдущей публикации (26). Ожидается, что частота осложнений при этом типе операции составит примерно 60%.

Рассматривается критерий Манна-Уитни, частота ошибок типа I фиксируется на уровне 5% (два хвоста) и учитывается ожидаемое отсев 10%.

Для бинарных конечных точек будет оцениваться относительный риск (RR) с соответствующим 95% доверительным интервалом при сравнении двух групп. Для первичной конечной точки также будет рассчитана разница рисков (RD). Для числовых конечных точек разница в параметре местоположения (т.е. средняя попарная разница) между двумя группами с соответствующим 95% доверительным интервалом. Критерий Фишера и критерий Манна-Уитни будут использоваться для оценки одномерных ассоциаций. Частота осложнений с течением времени в двух группах будет описана в соответствии с оценкой Каплана-Мейера.

Модель многомерной логистической регрессии будет использоваться для выявления факторов, связанных с первичной конечной точкой, и для оценки эффекта корректировки лечения с учетом возможного остаточного смешения. Используя логистическую регрессию, влияние PN по сравнению с контролем на CCI также будет исследовано в заранее определенных подгруппах, чтобы учесть возможную модификацию эффекта. Предварительно указанными факторами риска для этого анализа будут:

• НРС-2002 (≥ 3)
• ИМТ (> 30)
• пол (мужской)
• возраст (> 70 лет)
• Индекс коморбидности Чарльсона (>4)
• Оценка ASA (= 3)
• Неоадъювантное лечение
• кровопотеря (≥ 500 мл)
• Продолжительность операции (> 360 мин)
• Желтуха
• Билиарное стентирование
• Сахарный диабет
• PPPD (против Уиппла)
• PDAC (по сравнению с другими)
• Оценка риска свищей (≥ 7)
• Общее соответствие ERAS (> 70%) Анализы будут проводиться по модифицированному принципу анализа «намерение лечить» для представления клинической практики. Все анализы будут выполняться с помощью программного обеспечения R.

ЭТИЧЕСКИЕ/ПРАВОВЫЕ АСПЕКТЫ:

Утверждение AC/CE Копия информированного согласия пациента должна быть представлена ​​в CA и CE вместе с протоколом для письменного одобрения. Письменное одобрение протокола и информированное согласие должны быть получены до начала набора пациентов в исследование.

До начала эксперимента необходимо получить одобрение компетентного органа (AC) и положительное заключение местного комитета по этике (EC).

Исследователь должен информировать CA и CE о любых поправках к протоколу, которые должны быть одобрены обоими.

Информированное согласие Субъект считается включенным в исследование, когда он добровольно дает письменное информированное согласие. Никакая процедура исследования не будет начата до подписания информированного согласия. Перед получением информированного согласия исследователь объясняет субъекту, из чего состоит исследование, какие цели оно преследует, какие процедуры/лечения необходимо будет провести на субъекте, какие преимущества для субъекта, такие как эти ожидаемые побочные реакции, возможность возникновения неожиданных побочных реакций и любая другая информация, необходимая для понимания исследования; объяснение должно происходить в форме и на языке, понятном субъекту, и должно быть выделено время, необходимое для того, чтобы субъект полностью понял исследование и задал любые вопросы. После того, как эта фаза опроса завершена, исследователь вручает форму информированного согласия субъекту, который может решить подписать его сейчас или забрать домой, спокойно оценить и доставить позднее. Доставка формы будет иметь место в начале зачисления.

Обращение с персональными данными Объект персональных данных исследования должен обрабатываться в соответствии с Европейским регламентом о защите персональных данных (GDPR), Законодательным декретом 196/2003 и последующими поправками и дополнениями, а также любым другим итальянским законодательством, применимым к защита персональных данных (далее именуемые «применимое законодательство о защите данных»).

Что касается персональных данных, предоставляемых Организатору в псевдоанонимной форме, то Институт и Организатор считаются независимыми контролерами данных, каждый в своей области компетенции, и оба будут действовать в соответствии с действующим законодательством о защите данных.

Кроме того, Институт и Организатор будут сотрудничать, чтобы принять необходимые меры для соблюдения применимого закона о защите данных, а также должны будут принять соответствующие технические и организационные меры, чтобы гарантировать соблюдение требований GDPR.

Институт несет ответственность за предоставление своим Главным исследователям и Исследовательскому персоналу всей необходимой информации, касающейся методов, с помощью которых Организатор в конечном итоге будет собирать и управлять своими личными данными, до того, как такая информация будет предоставлена.

Организатор обеспечивает правильность обработки персональных данных в соответствии с требованиями GDPR. Если пользователю становится известно об утечке персональных данных, пользователь сам должен незамедлительно уведомить других пользователей об этом событии и в любом случае не позднее 24 часов с момента получения информации о событии. В этом случае пользователь должен полностью сотрудничать с другими пользователями для устранения утечки данных, выполняя обязательное уведомление в установленные сроки и управляя любым причиненным ущербом.