Umělá výživa ERAS versus ERAS Plus při otevřené pankreatoduodenektomii (RASTA)

Pozadí

Protokol zlepšeného zotavení po operaci (ERAS) je v současnosti považován za zlatý standard klinického postupu pro perioperační péči (1). Tento protokol je souborem intervencí odvozených z nejlepší peroperační léčby založené na důkazech (1). Cílem protokolu ERAS je urychlit rekonvalescenci pacienta prostřednictvím snížení dysmetabolických následků chirurgického a anesteziologického poranění. Při implementaci protokolu ERAS bylo prokázáno snížení míry komplikací souvisejících s operací, délky hospitalizace a nákladů na zdravotní péči (1).

Dosažení jednotlivých položek ERAS také usnadňuje rychlejší obnovu perorálního příjmu potravy a několika klíčových metabolických drah (2). Vhodné hojení tkáně a obnova/udržování funkce orgánů po operaci vyžaduje účinnou a účinnou metabolickou odpověď, která zase vyžaduje adekvátní kvalitativní a kvantitativní nutriční substráty, aby byla účinná. Většina důkazů o výhodách implementace programu ERAS pochází ze studií provedených u pacientů podstupujících kolorektální operaci. V této kohortě je základní nutriční riziko a míra malnutrice nižší než 10 % (3). Rostoucí používání minimálně invazivních technik navíc usnadnilo rychlejší obnovu funkce střev a optimální toleranci časného obnovení příjmu potravy po operaci (4). V důsledku toho pacienti, kteří podstoupí laparoskopickou kolorektální resekci, snadno tolerují okamžité znovuzavedení normální stravy po operaci a mohou dosáhnout plné nutriční potřeby během 2/3 dnů [5].

Naopak velké resekce pankreatu představují jednu z nejsložitějších a nejnáročnějších operací břicha, která se s výjimkou velmi selektivních případů nehodí k laparoskopickému přístupu [6]. Kromě toho je podíl pacientů s vysokým nutričním rizikem nebo podvyživených na počátku léčby vyšší než 80 % [7]. Operace na slinivce je navíc charakterizována zvláštními komplikacemi, jako je primární opožděné vyprazdňování žaludku (DGE) nebo sekundární DGE po výskytu pankreatické píštěle. Tyto příhody jsou časté (až 50 %) (8) a hluboce ohrožují pravidelné obnovení perorálního krmení, což představuje pacienty ohrožené závažným nedostatečným krmením. Proto kromě skutečnosti, že časné orální krmení po operaci slinivky břišní se zdá bezpečné, neexistují žádné přesvědčivé údaje o tom, zda cíle dosažení adekvátních nutričních potřeb dosahují čisté protokoly ERAS (9), které schvalují použití umělé výživy pouze ve vybraných případech. (6). Úroveň důkazů je však nízká. Ve skutečnosti se tímto problémem konkrétně zabýval pouze jeden pokus (10). V této studii byl průměrný denní příjem kalorií a bílkovin v prvních 2 týdnech podobný ve skupině ERAS a druhá skupina hospodařila konvenčně, navzdory skutečnosti, že během prvních pěti pooperačních dnů byl průměrný denní příjem kalorií a bílkovin mírně favorizoval skupinu ERAS. Celkově autoři ukázali, že celkové energetické cíle prostřednictvím orálního krmení byly v obou skupinách poměrně nízké.

Mnohé z publikovaných studií neanalyzovaly shodu s protokoly ERAS a uváděly neúplné údaje, zejména o časném orálním krmení (11,12). Robertson a kol. (13) uvedli míru compliance 82 % pro obnovení perorálních tekutin a 86 % pro toleranci diety. Naopak v jiné velké studii [14] tolerovalo pooperační perorální tekutiny 55 % pacientů a pevnou stravu 53 %, ale compliance podstatně poklesla u pacientů s velkými komplikacemi.

Dostupné důkazy tedy naznačují, že nutriční příjem pouze za použití časného orálního krmení (potrava „podle libosti“) v rámci protokolu ERAS po operaci slinivky může být pouze částečně adekvátní. Podle odborných posudků (15) by umělá nutriční podpora měla být zavedena časně pooperačně u podvyživených pacientů nebo u pacientů s vysokým rizikem rozvoje malnutrice, u těch, u kterých se brzy po operaci rozvine těžký pooperační stav, au dobře živených pacientů, kteří netolerují alespoň 50 % jejich kalorické a bílkovinné potřeby do 7. pooperačního dne z jakéhokoli důvodu. Místo toho jiné mezinárodní směrnice pro klinickou výživu u kriticky nemocných pacientů (16) uvádějí, že permisivní podkrmení v prvních 3 až 7 dnech po přijetí do nemocnice je spojeno se sníženou morbiditou a mortalitou, protože nadměrný přísun kalorií (překrmování) může způsobit vážné poruchy orgánových soustav. Jedna nedávná RCT ukázala, že u pacientů, kteří podstoupili PD a zůstali „nulové ústy“ po dobu 10 dnů po operaci, byla okamžitá parenterální výživa spojena s menšími komplikacemi ve srovnání s enterální výživou sondou [17]. Jeden systematický přehled (18) porovnával výsledky 5 způsobů krmení po PD a neuváděl žádný rozdíl, pokud jde o bezpečnost a účinnost. U perzistující DGE se lepších výsledků dosahuje, když je do 10 dnů od operace zahájena umělá výživa, ať už parenterální nebo enterální (19).

Podle těchto výsledků chybí konkrétní důkazy o nejlepším managementu pooperační nutriční podpory po PD.

Vzhledem k nedostatku přesvědčivých důkazů se domníváme, že je potřeba provést randomizovanou klinickou studii specificky navrženou tak, aby prozkoumala, zda je zajištěna plná nutriční potřeba parenterální výživou v prvních 5 dnech po operaci ve spojení s perorální výživou „podle libosti“ ve srovnání s pouze orální jídlo „podle libosti“ v rámci zavedeného programu ERAS by mohlo dosáhnout snížení zátěže nemocností (20).

Návrh a řízení studia

RASTA bude randomizovaná kontrolovaná multicentrická jednoduše zaslepená studie s paralelním ramenem, superiorita, fáze 3.

Studie bude provedena v 6 institucích s prokázanými zkušenostmi s operací pankreatu a již aplikujícími program ERAS (seznam zúčastněných center a hlavního zkoušejícího každého centra v příloze 1).

Trénink před zkouškou:

Před zahájením náboru pacientů bude uspořádána série setkání s cílem:

• Správná definice kritérií způsobilosti, zahrnutí a vyloučení.
• Shoda s definicí komplikací.
• Školení o procesu randomizace a poučení pacienta o léčebných ramenech.
• Shoda na ERAS doménách.
• Bude provedeno školení hodnotitelů výsledků, aby se dosáhlo shody s výskytem primárních a sekundárních cílových bodů. Každé zúčastněné centrum nominuje dva nezávislé hodnotitele výsledků. V případě neshody v přidělení koncového bodu zasáhne třetí odborník, aby spor vyřešil a klasifikoval pacienty jako komplikované nebo ne. Hodnotitelé výsledků budou vůči léčbě zaslepeni
• Školení, jak správně vyplnit formulář kazuistiky.

Pacienti způsobilí k účasti Dospělí pacienti (věk ≥ 18 a < 90 let) kandidáti na elektivní pankreatoduodenektomii pro jakýkoli periampulární nebo pankreatický karcinom.

Kritéria vyloučení:

• Klasifikace fyzického stavu Americké společnosti anesteziologů (ASA) > 3
• Úbytek hmotnosti > 15 % vzhledem k obvyklé hmotnosti za posledních 6 měsíců
• Child-Pugh > A
• Nepodepsaný souhlas
• Paliativní chirurgie
• Umístění naso-enterické nebo jejunostomické vyživovací sondy

Procesy screeningu a randomizace:

Po vyšetření na kritéria zařazení a vyloučení budou pacienti nebo jejich právní zástupci požádáni, aby podepsali písemný informovaný souhlas. Poté mohou být subjekty zařazeny do studie a náhodně rozděleny do dvou ramen. Randomizace bude provedena den před operací. Všechny důvody vyloučení po promítání budou zaznamenány.

Studie musí být schválena etickou komisí všech zúčastněných center.

Místní etická komise jako koordinační centrum poskytne „rozsudek, který nelze změnit“ podle italské legislativy.

Studie bude registrována na ClinicalTrials.gov. Studie THE RASTA bude řízena a koordinována Školou medicíny a chirurgie Univerzity Milano-Bicocca na Chirurgickém oddělení nemocnice San Gerardo, Monza, Itálie. Koordinační centrum bude také zodpovídat za přidělování a monitorování léčby a statistické analýzy s podporou Centra biostatistiky pro klinickou epidemiologii Univerzity Milano-Bicocca.

Předpokládaná délka zápisu je přibližně dva roky.

Postupy (obrázek 1)

Intervence studie Pacienti randomizovaní do léčebné větve budou léčeni úplným protokolem ERAS, který zavádí orální jídlo „podle libosti“ plus parenterální výživu (PN) od 1. pooperačního dne. Periferní parenterální roztok se 3 vaky (mOsm < 800) obsahující sacharidy, lipidy a proteiny bude podáván infuzí tak, aby dodal 20/25 celkových kcal/kg po dobu celkem 5 dnů po operaci. V případě výskytu jakékoli komplikace zhoršující úplné nebo částečné zotavení z perorálního jídla bude léčba pokračovat až do klinické indikace.

Kontrolní rameno Pacienti randomizovaní do kontrolního ramene budou léčeni úplným protokolem ERAS, který stanoví perorální jídlo „podle libosti“. V případě výskytu jakékoli komplikace zhoršující úplné zotavení perorální potravy během 7. pooperačního dne budou pacienti dostávat parenterální výživu jako v léčené paži až do klinické indikace.

Postupy společné pro obě ramena Pacienti obou skupin budou léčeni podle guidelines ERAS Society pro perioperační péči o PD (6). V příloze jsou uvedeny pokyny ERAS pro operaci slinivky břišní. Hladina glukózy v krvi ≥180 mg/dl bude léčena injekcí inzulínu (buď subkutánní nebo kontinuální IV infuzí)

Randomizace a maskování

Pacienti budou náhodně rozděleni do ERAS nebo ERAS plus PN ve 20:00 prvních pooperačních dnů. Randomizace bude provedena pomocí vypočítané generované sekvence permutovaných bloků. Pro každé středisko bude vygenerován specifický kód, aby bylo dosaženo ekvivalentního seskupení. Alokační poměr bude 1:1 s velikostí bloku 4. Randomizace bude mezi centry konkurenční.

Chirurgové nebudou zaslepeni léčebným ramenem. Maskování na alokaci nebude možné vzhledem k povaze studie dosáhnout. Pacienti budou z hlediska výsledků hodnoceni hodnotiteli, kteří nejsou přímo zapojeni do péče o pacienty a budou maskováni podle přidělení pacientů.

Výsledky

Primárním koncovým bodem studie je zátěž komplikací měřená pomocí komplexního indexu komplikací (CCI) (20) do 30 dnů po propuštění z nemocnice.

Testovaná hypotéza - hypotéza H0: Podání parenterální výživy přidané do protokolu ERAS neovlivní CCI ve srovnání se standardní péčí (ERAS).

- Hypotéza H1: Podání parenterální výživy přidané do protokolu ERAS ovlivní CCI ve srovnání se standardní péčí (ERAS).

Sledování po propuštění se provádí týdenními ambulantními návštěvami. Rovněž budou umožněny telefonické pohovory ke sledování zdravotního stavu pacienta, ale v případě varovných příznaků nebo symptomů komplikací budou pacienti požádáni, aby se k dalšímu klinickému posouzení dostavili do nemocnice, kde byla operace provedena.

Sekundární výsledná opatření budou:

• Denní kalorie dodávané TPN
• Míra neplánovaného TPN (kontrolní skupina)
• Míra a závažnost* komplikací 30 dní po propuštění.
• Míra infekcí v místě chirurgického zákroku (klasifikace CDC) (21)
• Míra a závažnost POPF (22)
• Míra a závažnost DGE (23)
• Rychlost a závažnost krvácení (24)
• LOS na základě předem definovaných kritérií a skutečných LOS
• rychlost reoperace.
• rychlost a trvání intenzivní péče.
• Míra hyperglykémie (glykémie > 180 mg/dl)
• Použití inzulínu (subkutánní bolus nebo kontinuální infuze)
• Δ plazmatické hladiny prealbuminu (výchozí hodnota, POD1 a POD 6)
• Užívání morfia
• Tělesná hmotnost ve 30 a 90 dnech
• Míra zpětného přijetí

• 90denní úmrtnost

  • Závažnost komplikací se hodnotí podle klasifikace Dindo-Clavien (25) (Příloha 3).

O dni propuštění rozhodne každý ošetřující chirurg podle vlastního klinického úsudku. Budou však stanovena a zaznamenána předem specifikovaná kritéria propuštění z nemocnice.

Etické úvahy

Pacienti v obou skupinách obdrží nejlepší možnou a nejaktualizovanější cestu perioperační péče (ERAS protokol). Experimentální skupina bude léčena doplňkovou parenterální výživou k dosažení plné nutriční potřeby bezprostředně po operaci. Parenterální krmení je již součástí zavedené klinické praxe a používá se více než 50 let. Dalším rizikem pro experimentální skupinu je zažít více epizod hyperglykémie (glukóza v krvi > 180 mg/dl), zejména u subjektů s diabetem, které i když budou okamžitě léčeny inzulínem. Podobně může mít experimentální skupina další riziko nerovnováhy elektrolytů v plazmě, které lze snadno upravit standardní léčbou. Na druhé straně, jak je uvedeno v úvodní části a ve vyjádření hypotézy, experimentální skupina může zaznamenat sníženou nemocnost.

Bezpečnostní problém

Za nežádoucí příhody jsme považovali následující:

• počet pacientů, kteří nedosáhnou tolerance k perorální výživě do 7 dnů po operaci
• počet pacientů, kteří potřebují léčbu inzulínem
• počet pacientů vyžadujících korekci elektrolytů.
• Δ Tělesná hmotnost (rozdíl mezi výchozí hodnotou a propuštěním)

Sběr a správa dat

Všechna data budou shromažďována do elektronické databáze s dvojitým záznamem, aby byla zajištěna konzistence záznamů. V případě chybějících nebo nevěrohodných údajů budou zúčastněným centrům zaslány dotazy za účelem získání integrací nebo oprav. Sběratelé dat budou zaslepeni vůči alokaci.

Statistické plánování

Velikost vzorku 120 pacientů na skupinu je nezbytná k poskytnutí 80% síly k detekci alespoň 30% snížení CCI, což se očekává kolem 23 (medián) (IQR 21-31) nebo průměr 27 (±20 SD) u komplikovaných pacientů kontrolní skupiny. Předpokládané snížení o 30 % je založeno na zdravé klinické relevanci. Medián CCI 23 je získán z předchozí publikace (26). Očekává se, že výskyt komplikací u tohoto typu operace bude přibližně 60 %.

Zvažuje se Mann-Whitney test, chybovost I. typu je pevně stanovena na 5 % (dva koncové body) a bere se v úvahu očekávaný výpadek 10 %.

Pro binární koncové body bude odhadnuto relativní riziko (RR) s odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti při porovnání obou skupin. Pro primární koncový bod bude vypočítán také rozdíl rizik (RD). U numerických koncových bodů je rozdíl v parametru umístění (tj. medián párového rozdílu) mezi dvěma skupinami s odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti. Pro hodnocení jednorozměrných asociací bude přijat Fisherův test a Mann-Whitneyho test. Výskyt komplikací v průběhu času u obou skupin bude popsán podle Kaplan-Meierova odhadu.

Multivariační logistický regresní model bude použit k identifikaci faktorů spojených s primárním cílovým parametrem a k vyhodnocení účinku úpravy léčby na možné zbytkové zmatení. Pomocí logistické regrese bude také zkoumán vliv PN nad kontroly na CCI v rámci předem specifikovaných podskupin, aby se zohlednily možné modifikace účinku. Předem specifikované rizikové faktory pro tuto analýzu budou:

• NRS-2002 (≥ 3)
• BMI (> 30)
• mužské pohlaví)
• věk (> 70 let)
• Charlsonův index komorbidity (>4)
• Skóre ASA (= 3)
• Neoadjuvantní léčba
• ztráta krve (≥ 500 ml)
• Délka operace (> 360 min)
• Žloutenka
• Stentování žlučových cest
• Diabetes
• PPPD (vs. Whipple)
• PDAC (vs. ostatní)
• Skóre rizika píštěle (≥ 7)
• Celková shoda s ERAS (> 70 %) Analýzy budou provedeny na modifikovaném principu analýzy „intent-to-treat“, aby reprezentovaly klinickou praxi. Všechny analýzy budou provedeny pomocí softwaru R.

ETICKÉ / PRÁVNÍ ASPEKTY:

Schválení AC / CE Kopie informovaného souhlasu pacienta musí být předložena CA a CE spolu s protokolem k písemnému schválení. Před zahájením náboru pacientů do studie musí být získán písemný souhlas s protokolem a informovaný souhlas.

Před zahájením experimentu je třeba získat souhlas příslušného orgánu (AC) / a souhlasné stanovisko místní etické komise (EK).

Výzkumník musí informovat CA a CE o jakýchkoli dodatcích k protokolu, které musí oba schválit.

Informovaný souhlas Subjekt se považuje za zařazený do studie, pokud dobrovolně poskytne písemný informovaný souhlas. Před podepsáním informovaného souhlasu nebude zahájena žádná studie. Před získáním informovaného souhlasu zkoušející vysvětlí subjektu, z čeho se studie skládá, jaké jsou cíle, kterých chce dosáhnout, jaké postupy/léčby bude nutné u subjektu provést, jakékoli výhody pro subjekt, jako jsou tyto jsou očekávané nežádoucí účinky, možnost, že se mohou objevit neočekávané nežádoucí účinky, a jakékoli další informace nezbytné k pochopení studie; výklad musí proběhnout způsobem a v jazyce srozumitelném subjektu a věnovat čas nutný k tomu, aby subjekt plně porozuměl studii a položil jakékoli otázky. Jakmile tato fáze rozhovoru skončí, vyšetřovatel doručí informovaný souhlas subjektu subjektu, který se může rozhodnout, zda v tuto chvíli podepíše, nebo si jej vezme domů, klidně vyhodnotí a doručí později. Doručení formuláře proběhne na začátku zápisu.

Zacházení s osobními údaji S objektem osobních údajů studie musí být zacházeno v souladu s evropským nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR), legislativním nařízením 196/2003 a následnými změnami a doplňky a veškerými dalšími italskými zákony platnými pro ochrany osobních údajů (dále jen „platný zákon o ochraně údajů“).

Pokud jde o osobní údaje zpřístupněné Pořadateli v pseudoanonymizované podobě, jsou Ústav a Pořadatel považováni za nezávislé správce údajů, každý pro svou vlastní oblast působnosti, a oba budou jednat v souladu s platným zákonem o ochraně údajů.

Kromě toho budou Institut a Pořadatel spolupracovat na přijetí nezbytných opatření, aby byly v souladu s platnými právními předpisy o ochraně osobních údajů, a také budou muset zavést vhodná technická a organizační opatření, která zaručí soulad s požadavky GDPR.

Institut je odpovědný za to, že poskytne svým hlavním řešitelům a výzkumným pracovníkům všechny nezbytné informace týkající se metod, kterými bude vyhlašovatel případně shromažďovat a spravovat jejich osobní údaje před poskytnutím těchto informací.

Pořadatel zajišťuje správnost zpracování osobních údajů v souladu s GDPR. Pokud se uživatel dozví o porušení ochrany osobních údajů, musí sám uživatel tuto událost neprodleně oznámit ostatním uživatelům, v každém případě nejpozději do 24 hodin ode dne, kdy se o události dozvěděl. V tomto případě musí uživatel plně spolupracovat s ostatními uživateli na nápravě narušení dat, splnit povinnou notifikaci ve stanovených lhůtách a zvládnout případné způsobené škody.