ERAS Versus ERAS Plus Nutrizione artificiale nella pancreatoduodenectomia aperta (RASTA)

Sfondo

Il protocollo ERAS (Enhanced Recovery After Surgery) è attualmente considerato il percorso clinico gold standard per l'assistenza perioperatoria (1). Questo protocollo è un insieme di interventi derivati ​​dai migliori trattamenti perioperatori basati sull'evidenza (1). Lo scopo del protocollo ERAS è quello di accelerare il recupero del paziente attraverso la riduzione delle conseguenze dismetaboliche del danno chirurgico e anestesiologico. Quando il protocollo ERAS è implementato, è stata dimostrata una riduzione del tasso di complicanze correlate alla chirurgia, della durata della degenza ospedaliera e dei costi sanitari (1).

Il raggiungimento di singoli item ERAS facilita anche un più rapido recupero dell'assunzione di cibo per via orale e di diverse vie metaboliche chiave (2). Un'appropriata guarigione dei tessuti e il recupero/mantenimento della funzione dell'organo dopo un'operazione richiedono una risposta metabolica efficace ed efficiente, che a sua volta necessita di adeguati substrati nutrizionali qualitativi e quantitativi per essere efficace. La maggior parte delle prove sui vantaggi dell'attuazione di un programma ERAS derivano da studi condotti su pazienti sottoposti a chirurgia colorettale. In questa coorte il rischio nutrizionale di base e il tasso di malnutrizione è inferiore al 10% (3). Inoltre, l'uso crescente di tecniche minimamente invasive ha facilitato un recupero più rapido della funzione intestinale e una tolleranza ottimale alla ripresa precoce del cibo dopo l'intervento chirurgico (4). Di conseguenza, i pazienti sottoposti a resezione colorettale laparoscopica tollerano facilmente e subito la reintroduzione della normale alimentazione dopo l'intervento e possono raggiungere il pieno fabbisogno nutrizionale entro 2/3 giorni (5).

Al contrario, le maggiori resezioni pancreatiche rappresentano una delle operazioni addominali più complesse e impegnative che non si adattano all'approccio laparoscopico ad eccezione di casi molto selettivi (6). Inoltre, la percentuale di pazienti ad alto rischio nutrizionale o malnutriti al basale è superiore all'80% (7). In alto, la chirurgia pancreatica è caratterizzata da complicanze peculiari come lo svuotamento gastrico ritardato primario (DGE) o DGE secondario dopo l'insorgenza di una fistola pancreatica. Questi eventi sono frequenti (fino al 50%) (8) e compromettono profondamente la ripresa regolare dell'alimentazione orale esponendo i pazienti a rischio di grave sottoalimentazione. Pertanto, oltre al fatto che l'alimentazione orale precoce dopo chirurgia pancreatica sembra sicura, non ci sono dati convincenti sul fatto che l'obiettivo di raggiungere adeguati fabbisogni nutrizionali sia raggiunto da protocolli ERAS puri (9) che approvano l'uso della nutrizione artificiale solo in casi selezionati (6). Tuttavia, il livello di evidenza è basso. Infatti, solo uno studio ha specificamente affrontato questo problema (10). In questo studio, l'apporto medio giornaliero di calorie e proteine ​​nelle prime 2 settimane era simile nel gruppo ERAS e l'altro gruppo gestito in modo convenzionale, nonostante il fatto che durante i primi cinque giorni post-operatori, l'apporto medio giornaliero di calorie e proteine leggermente favorito il gruppo ERAS. Nel complesso, gli autori hanno dimostrato che gli obiettivi energetici totali attraverso l'alimentazione orale erano piuttosto bassi in entrambi i gruppi.

Molti degli studi pubblicati non hanno analizzato la conformità ai protocolli ERAS e hanno riportato dati incompleti, in particolare sull'alimentazione orale precoce (11,12). Robertson et al. (13) hanno riportato tassi di compliance dell'82% per la ripresa dei fluidi orali e dell'86% per la tolleranza della dieta. Al contrario, in un altro ampio studio (14), i liquidi orali postoperatori sono stati tollerati dal 55% dei pazienti e il cibo solido dal 53%, ma la compliance è diminuita notevolmente nei pazienti con complicanze maggiori.

Pertanto, le prove disponibili suggeriscono che l'assunzione nutrizionale utilizzando solo l'alimentazione orale precoce (cibo "a volontà") all'interno di un protocollo ERAS dopo la chirurgia pancreatica può essere solo parzialmente adeguata. Secondo le opinioni degli esperti (15), il supporto nutrizionale artificiale dovrebbe essere implementato subito dopo l'intervento nei pazienti malnutriti o in quei pazienti ad alto rischio di sviluppare malnutrizione, in quelli che sviluppano una grave malattia postoperatoria subito dopo l'intervento e nei pazienti ben nutriti che non tollerano almeno il 50% del proprio fabbisogno calorico e proteico entro il settimo giorno postoperatorio per qualsiasi motivo. Invece, altre linee guida internazionali per la nutrizione clinica nei pazienti critici (16) affermano che una sottoalimentazione permissiva nei primi 3-7 giorni dopo il ricovero in ospedale è associata a una ridotta morbilità e mortalità perché l'eccessivo apporto di calorie (sovralimentazione) può causare gravi alterazioni di diversi sistemi di organi. Un recente RCT, ha dimostrato che nei pazienti sottoposti a PD e mantenuti "nil per via orale" per 10 giorni dopo l'intervento, l'alimentazione parenterale immediata era associata a minori complicanze rispetto alla nutrizione enterale tramite sondino (17). Una revisione sistematica (18) ha confrontato i risultati di 5 vie di alimentazione dopo PD e non ha riportato differenze in termini di sicurezza ed efficacia. Nella DGE persistente, si ottengono risultati migliori quando la nutrizione artificiale, parenterale o enterale, viene iniziata entro 10 giorni dall'intervento (19).

Secondo questi risultati, mancano prove specifiche riguardanti la migliore gestione del supporto nutrizionale postoperatorio dopo PD.

Data la mancanza di una forte evidenza, riteniamo che sia necessario uno studio clinico randomizzato progettato specificamente per esplorare se il pieno fabbisogno nutrizionale mediante alimentazione parenterale nei primi 5 giorni dopo l'intervento chirurgico accoppiato con cibo orale "a volontà" rispetto al solo il cibo orale "a volontà", all'interno di un programma ERAS stabilito, potrebbe ottenere una riduzione del carico di morbilità (20).

Progettazione e gestione dello studio

RASTA sarà uno studio randomizzato controllato multicentrico in singolo cieco, braccio parallelo, superiorità, fase 3.

La sperimentazione sarà condotta in 6 Istituti con comprovata esperienza nella chirurgia pancreatica e che già applicano un programma ERAS (elenco dei centri partecipanti e ricercatore principale di ciascun centro in appendice 1).

Formazione preliminare:

Prima di iniziare l'arruolamento dei pazienti, sarà organizzata una serie di incontri per realizzare:

• Corretta definizione dei criteri di ammissibilità, inclusione ed esclusione.
• Concordanza su definizione di complicazioni.
• Formazione sul processo di randomizzazione e istruzione del paziente sui bracci di trattamento.
• Conformità sui domini ERAS.
• La formazione dei valutatori dei risultati sarà eseguita per raggiungere la concordanza sul verificarsi degli endpoint primari e secondari. Ciascun centro partecipante nominerà due valutatori indipendenti dei risultati. In caso di discordanza sull'attribuzione dell'end point, interverrà un terzo esperto per risolvere la controversia e classificare i pazienti come complicati o meno. I valutatori dei risultati saranno ciechi rispetto ai trattamenti
• Formazione su come compilare correttamente il case report form.

Pazienti eleggibili per la partecipazione Pazienti adulti (età ≥ 18 e < 90 anni) candidati a pancreatoduodenectomia elettiva per qualsiasi tumore periampollare o pancreatico.

Criteri di esclusione:

• Classificazione dello stato fisico dell'American Society of Anesthesiologists (ASA) > 3
• Perdita di peso > 15% rispetto al peso normale negli ultimi 6 mesi
• Child-Pugh > A
• Consenso non firmato
• Chirurgia palliativa
• Posizionamento di un tubo di alimentazione naso-enterico o digiunostomico

Processi di screening e randomizzazione:

Dopo essere stati sottoposti a screening per i criteri di inclusione ed esclusione, ai pazienti o al loro rappresentante legale verrà chiesto di firmare un consenso informato scritto. I soggetti possono essere arruolati nello studio e assegnati in modo casuale a due bracci. La randomizzazione verrà eseguita il giorno prima dell'operazione. Tutti i motivi di esclusione dopo lo screening saranno registrati.

Lo studio deve essere approvato dal Comitato Etico di tutti i centri partecipanti.

Il Comitato Etico locale, in qualità di centro di coordinamento, fornirà il "giudizio non emendabile" secondo la normativa italiana.

Lo studio sarà registrato su ClinicalTrials.gov. Lo studio THE RASTA sarà gestito e coordinato dalla Scuola di Medicina e Chirurgia dell'Università di Milano-Bicocca presso il Dipartimento di Chirurgia dell'Ospedale San Gerardo di Monza, Italia. Il centro coordinatore sarà inoltre responsabile dell'assegnazione e del monitoraggio delle cure e dell'analisi statistica con il supporto del Centro di Biostatistica per l'Epidemiologia Clinica dell'Università di Milano-Bicocca.

La durata prevista dell'iscrizione è di circa due anni.

Procedure (Figura 1)

Intervento dello studio I pazienti randomizzati nel braccio di trattamento saranno trattati con un protocollo ERAS completo che stabilisce cibo orale "a volontà" più nutrizione parenterale (PN) dal primo giorno postoperatorio. Verrà infusa una soluzione parenterale periferica a 3 scomparti (mOsm <800) contenente carboidrati, lipidi e proteine ​​per fornire 20/25 Kcal/kg totali per un totale di 5 giorni dopo l'intervento. In caso di comparsa di qualsiasi complicazione che comprometta il recupero totale o parziale del cibo orale, il trattamento verrà continuato fino a quando clinicamente indicato.

Braccio di controllo I pazienti randomizzati nel braccio di controllo saranno trattati con un protocollo ERAS completo che stabilisce il cibo orale "a volontà". In caso di insorgenza di qualsiasi complicanza che comprometta il pieno recupero del cibo orale entro il giorno 7 postoperatorio, i pazienti riceveranno nutrizione parenterale come nel braccio trattato fino a quando clinicamente indicato.

Procedure comuni a entrambi i bracci I pazienti di entrambi i gruppi saranno trattati secondo le linee guida della Società ERAS per la cura perioperatoria del PD (6). In allegato le linee guida ERAS per la chirurgia pancreatica. La glicemia ≥180 mg/dL sarà trattata con iniezione di insulina (sottocutanea o mediante infusione endovenosa continua)

Randomizzazione e mascheramento

I pazienti verranno assegnati in modo casuale a ERAS o ERAS plus PN alle 20:00 dei primi giorni postoperatori. La randomizzazione sarà effettuata mediante una sequenza di blocchi permutati generata al computer. Verrà generato un codice specifico per ogni centro per ottenere un raggruppamento equivalente. Il rapporto di allocazione sarà 1:1 con una dimensione del blocco di 4. La randomizzazione sarà competitiva tra i centri.

I chirurghi non saranno accecati dal braccio di trattamento. Il mascheramento all'assegnazione sarà impossibile da ottenere per la natura dello studio. I pazienti saranno valutati per i risultati da valutatori non direttamente coinvolti nella cura del paziente e mascherati dall'assegnazione del paziente.

Risultati

L'endpoint primario dello studio è il carico di complicanze misurato dal Comprehensive Complication Index (CCI) (20) entro 30 giorni dalla dimissione dall'ospedale.

Ipotesi testata - Ipotesi H0: la somministrazione di una nutrizione parenterale aggiunta al protocollo ERAS non influirà sul CCI rispetto allo standard di cura (ERAS).

- Ipotesi H1: la somministrazione di una nutrizione parenterale aggiunta al protocollo ERAS influenzerà il CCI rispetto allo standard di cura (ERAS).

Il follow-up post-dimissione viene effettuato con visite ambulatoriali settimanali. Saranno consentite anche interviste telefoniche per monitorare lo stato di salute del paziente, ma in caso di segnali premonitori o sintomi di complicanza, i pazienti saranno invitati a rivolgersi all'ospedale dove è stato eseguito l'intervento per un'ulteriore valutazione clinica.

Le misure di esito secondarie saranno:

• Calorie giornaliere fornite da TPN
• Tasso di TPN non pianificato (gruppo di controllo)
• Il tasso e la gravità* delle complicanze a 30 giorni dalla dimissione.
• Tasso di infezioni del sito chirurgico (classificazione CDC) (21)
• Tasso e gravità della POPF (22)
• Tasso e gravità della DGE (23)
• Tasso e gravità dell'emorragia (24)
• LOS basato su criteri predefiniti e LOS effettivo
• il tasso di reintervento.
• il tasso e la durata del trattamento di terapia intensiva.
• Il tasso di iperglicemia (glicemia > 180 mg/dL)
• Uso di insulina (bolo sottocutaneo o infusione continua)
• Δ livelli di prealbumina plasmatica (basale, POD1 e POD 6)
• Uso della morfina
• Peso corporeo a 30 e 90 giorni
• Tasso di riammissione

• Mortalità a 90 giorni

  • La gravità delle complicanze è valutata secondo la classificazione Dindo-Clavien (25) (Appendice 3).

Qualsiasi chirurgo curante deciderà il giorno della dimissione secondo il proprio giudizio clinico. Tuttavia, saranno stabiliti e registrati criteri di dimissione ospedaliera pre-specificati.

Considerazioni etiche

I pazienti di entrambi i gruppi riceveranno il miglior percorso di assistenza perioperatoria possibile e più aggiornato (protocollo ERAS). Il gruppo sperimentale sarà trattato con nutrizione parenterale supplementare per raggiungere il pieno fabbisogno nutrizionale subito dopo l'intervento chirurgico. L'alimentazione parenterale fa già parte della pratica clinica consolidata ed è in uso da più di 50 anni. Il rischio aggiuntivo per il gruppo sperimentale è quello di sperimentare più episodi di iperglicemia (glicemia > 180 mg/dL), in particolare nei soggetti con diabete, che però saranno tempestivamente trattati con insulina. Allo stesso modo, il gruppo sperimentale può avere un rischio aggiuntivo di squilibrio elettrolitico plasmatico, che può essere facilmente corretto con trattamenti standard. A sua volta, come sostenuto nella sezione introduttiva e nella formulazione dell'ipotesi, il gruppo sperimentale potrebbe sperimentare un carico di morbilità ridotto.

Questione di sicurezza

Abbiamo considerato come eventi avversi i seguenti:

• il numero di pazienti che non raggiungono la tolleranza all'alimentazione orale entro 7 giorni dall'intervento
• il numero di pazienti che necessitano di terapia insulinica
• il numero di pazienti che richiedono correzioni elettrolitiche.
• Δ Peso corporeo (differenza tra basale e dimissione)

Raccolta e gestione dei dati

Tutti i dati saranno raccolti in un database elettronico con una doppia voce per garantire la coerenza dei record. In caso di dati mancanti o non plausibili, le richieste saranno inviate ai centri partecipanti per ottenere integrazioni o correzioni. I raccoglitori di dati saranno ciechi rispetto all'allocazione.

Pianificazione statistica

La dimensione del campione di 120 pazienti per gruppo è necessaria per fornire una potenza dell'80% per rilevare almeno una riduzione del 30% del CCI, che dovrebbe essere di circa 23 (mediana) (IQR 21-31) o media 27 (±20 SD) in pazienti complicati del gruppo di controllo. La riduzione ipotizzata del 30% si basa su una solida rilevanza clinica. Il CCI mediano di 23 è recuperato da una pubblicazione precedente (26). Il tasso di complicanze in questo tipo di chirurgia dovrebbe essere di circa il 60%.

Viene preso in considerazione un test di Mann-Whitney, il tasso di errore di tipo I è fissato al 5% (due code) e viene preso in considerazione un abbandono previsto del 10%.

Per gli endpoint binari, sarà stimato il rischio relativo (RR) con il corrispondente intervallo di confidenza al 95%, confrontando i due gruppi. Per l'end-point primario verrà calcolata anche la differenza di rischio (RD). Per i punti finali numerici la differenza nel parametro di posizione (es. differenza mediana a coppie) tra i due gruppi con il corrispondente intervallo di confidenza al 95%. Il test di Fisher e il test di Mann-Whitney saranno adottati per valutare le associazioni univariate. L'incidenza delle complicanze nel tempo nei due gruppi sarà descritta secondo lo stimatore di Kaplan-Meier.

Verrà utilizzato un modello di regressione logistica multivariata per identificare i fattori associati all'endpoint primario e per valutare l'effetto del trattamento aggiustando per possibili fattori confondenti residui. Utilizzando la regressione logistica, l'effetto della PN sui controlli sul CCI sarà anche studiato all'interno di sottogruppi pre-specificati per tenere conto della possibile modifica dell'effetto. I fattori di rischio pre-specificati per questa analisi saranno:

• NRS-2002 (≥ 3)
• IMC (> 30)
• il sesso maschile)
• età (> 70 anni)
• Indice di comorbilità di Charlson (>4)
• Punteggio ASA (= 3)
• Trattamento neoadiuvante
• perdita di sangue (≥ 500 ml)
• Durata dell'intervento (> 360 min)
• Ittero
• Stent biliare
• Diabete
• PPPD (contro Whipple)
• PDAC (rispetto ad altri)
• Punteggio di rischio fistola (≥ 7)
• Conformità generale ERAS (> 70%) Le analisi saranno effettuate in base al principio modificato dell'analisi intent-to-treat per rappresentare la pratica clinica. Tutte le analisi saranno effettuate con il software R.

ASPETTI ETICI/LEGALI:

Approvazione CA/CE Una copia del consenso informato del paziente deve essere presentata alla CA e alla CE insieme al protocollo per l'approvazione scritta. L'approvazione scritta del protocollo e il consenso informato devono essere ottenuti prima di iniziare il reclutamento dei pazienti nello studio.

L'approvazione dell'Autorità Competente (AC)/e il parere favorevole del Comitato Etico locale (CE) devono essere ottenuti prima dell'inizio della sperimentazione.

Il ricercatore deve informare l'AC e l'EC di eventuali modifiche al protocollo, che devono essere approvate da entrambe.

Consenso informato Il soggetto è considerato arruolato nello studio quando fornisce volontariamente il consenso informato scritto. Nessuna procedura di studio sarà avviata prima della firma del consenso informato. Prima di acquisire il consenso informato, lo sperimentatore spiega al soggetto in cosa consiste lo studio, quali sono gli obiettivi che si prefigge di raggiungere, quali procedure/trattamenti sarà necessario effettuare sul soggetto, eventuali benefici per il soggetto, quali questi sono le reazioni avverse attese, la possibilità che si verifichino reazioni avverse inattese e qualsiasi altra informazione necessaria per comprendere lo studio; la spiegazione deve avvenire in modo e in un linguaggio comprensibile al soggetto e dedicando il tempo necessario affinché il soggetto comprenda appieno lo studio e ponga eventuali domande. Terminata questa fase del colloquio, lo sperimentatore consegna il modulo di consenso informato al soggetto che può decidere di firmarlo al momento o di portarlo a casa, valutarlo con calma e consegnarlo in un secondo momento. La consegna del modulo avverrà all'inizio dell'immatricolazione.

Trattamento dei dati personali I dati personali oggetto dello studio devono essere trattati nel rispetto del Regolamento Europeo in materia di Protezione dei Dati Personali (GDPR), del D.Lgs. 196/2003 e successive modifiche ed integrazioni, e di ogni altra normativa italiana applicabile al protezione dei dati personali (d'ora innanzi denominata "legge applicabile in materia di protezione dei dati").

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