ERAS versus ERAS Plus kunstig ernæring ved åben pancreatoduodenektomi (RASTA)

Baggrund

Protokollen for forbedret genopretning efter kirurgi (ERAS) betragtes i øjeblikket som den guldstandard kliniske vej for perioperativ behandling (1). Denne protokol er et bundt af interventioner afledt af de bedste evidensbaserede perioperative behandlinger (1). Formålet med ERAS-protokollen er at fremskynde patientens restitution gennem reduktion af de dysmetaboliske konsekvenser af kirurgiske og anæstesiologiske skader. Når ERAS-protokollen er implementeret, har det vist sig en reduktion af antallet af operationsrelaterede komplikationer, varigheden af ​​hospitalsophold og sundhedsomkostninger (1).

Opnåelsen af ​​enkelte ERAS-elementer letter også en hurtigere genopretning af oralt fødeindtag og af flere vigtige metaboliske veje (2). Passende vævsheling og genopretning/vedligeholdelse af organfunktion efter en operation kræver en effektiv og effektiv metabolisk respons, hvilket igen nødvendiggør tilstrækkelige kvalitative og kvantitative ernæringssubstrater for at være effektive. Det meste af beviserne om fordelene ved at implementere et ERAS-program stammer fra forsøg udført på patienter, der gennemgår kolorektal kirurgi. I denne kohorte er den grundlæggende ernæringsrisiko og antallet af underernæring mindre end 10 % (3). Desuden har den voksende brug af minimalt invasive teknikker lettet en hurtigere genopretning af tarmfunktionen og optimal tolerance over for tidlig genoptagelse af føde efter operationen (4). Som følge heraf tolererer patienter, der får en laparoskopisk kolorektal resektion, nemt med det samme genindførelse af normal mad efter operationen og kan opnå det fulde ernæringsbehov inden for 2/3 dage (5).

Omvendt repræsenterer større pancreas-resektioner en af ​​de mest komplekse og udfordrende abdominale operationer, som ikke passer med laparoskopisk tilgang med undtagelse af meget selektive tilfælde (6). Endvidere er andelen af ​​patienter, der har en høj ernæringsmæssig risiko eller er underernærede ved baseline, højere end 80 % (7). Øverst er bugspytkirtelkirurgi karakteriseret ved ejendommelige komplikationer såsom primær forsinket gastrisk tømning (DGE) eller sekundær DGE efter forekomsten af ​​en bugspytkirtelfistel. Disse hændelser er hyppige (op til 50 %) (8) og kompromitterer dybt den regelmæssige genoptagelse af oral ernæring, hvilket udgør patienter med risiko for alvorlig underernæring. Udover det faktum, at tidlig oral ernæring efter bugspytkirtelkirurgi synes sikker, er der ingen overbevisende data om, hvorvidt målet om at opnå tilstrækkelige ernæringsbehov opnås med en ren ERAS-protokoller (9), som kun godkender brugen af ​​kunstig ernæring i udvalgte tilfælde (6). Bevisniveauet er dog lavt. Faktisk har kun ét forsøg specifikt behandlet dette problem (10). I denne undersøgelse var det gennemsnitlige daglige kalorie- og proteinindtag i de første 2 uger ens i ERAS-gruppen, og den anden gruppe forvaltes konventionelt på trods af, at det gennemsnitlige daglige indtag af kalorier og proteiner i de første fem postoperative dage en smule begunstiget ERAS-gruppen. Samlet set viste forfatterne, at de samlede energimål gennem oral fodring var ret lave i begge grupper.

Mange af de publicerede undersøgelser analyserede ikke overensstemmelsen med ERAS-protokoller og rapporterede ufuldstændige data, især om tidlig oral fodring (11,12). Robertson et al. (13) rapporterede overholdelsesrater på 82 % for genoptagelse af orale væsker og 86 % for tolerance over for kosten. Omvendt, i et andet stort forsøg (14), blev postoperative orale væsker tolereret af 55 % af patienterne og fast føde hos 53 %, men compliance faldt væsentligt hos patienter med større komplikationer.

Den tilgængelige evidens tyder således på, at ernæringsindtag kun ved brug af tidlig oral fodring (mad "efter behag") inden for en ERAS-protokol efter bugspytkirtelkirurgi kun kan være delvist tilstrækkelig. Ifølge ekspertudtalelser (15) bør kunstig ernæringsstøtte implementeres tidligt postoperativt hos underernærede patienter eller de patienter med høj risiko for at udvikle underernæring, dem, der udvikler alvorlig postoperativ tidligt efter operationen, og hos velernærede patienter, der ikke tåler mindst 50 % af deres kalorie- og proteinbehov på postoperativ dag 7 uanset årsag. I stedet angiver andre internationale retningslinjer for klinisk ernæring hos kritisk syge patienter (16), at permissiv underernæring i de første 3 til 7 dage efter hospitalsindlæggelse er forbundet med reduceret sygelighed og dødelighed, fordi overdreven tilførsel af kalorier (overfodring) kan forårsage alvorlig forstyrrelse af flere organsystemer. En nylig RCT viste, at hos patienter underkastet PD og holdt "nul i munden" i 10 dage efter operationen, var øjeblikkelig parenteral ernæring forbundet med færre komplikationer sammenlignet med enteral ernæring i sonde (17). Et systematisk review (18) sammenlignede resultaterne af 5 fodringsruter efter PD og rapporterede ingen forskel med hensyn til sikkerhed og effekt. Ved vedvarende DGE opnås bedre resultater, når kunstig ernæring, enten parenteral eller enteral, påbegyndes inden for 10 dage efter operationen (19).

Ifølge disse resultater er der fravær af specifik evidens for den bedste håndtering af postoperativ ernæringsstøtte efter PD.

I betragtning af manglen på stærk evidens, mener vi, at der er behov for et randomiseret klinisk forsøg specifikt design for at undersøge, om der gives et fuldt ernæringsbehov ved parenteral fodring i de første 5 dage efter operationen kombineret med oral mad "efter behag" sammenlignet med kun oral mad "efter behag" inden for et etableret ERAS-program kunne opnå en reduktion af sygelighedsbyrden (20).

Studiedesign og ledelse

RASTA vil være et randomiseret, kontrolleret multicenter enkelt-blindt, parallelarm, superioritet, fase-3 forsøg.

Forsøget vil blive udført i 6 institutioner med dokumenteret erfaring i bugspytkirtelkirurgi og som allerede anvender et ERAS-program (liste over deltagende centre og hovedinvestigator for hvert center i bilag 1).

Præ-prøve træning:

Inden patienttilmelding påbegyndes, vil der blive organiseret en række møder for at opnå:

• Korrekt definition af kriterier for berettigelse, inklusion og udelukkelse.
• Overensstemmelse om definition af komplikationer.
• Træning i randomiseringsproces og patientinstruktion på behandlingsarme.
• Overensstemmelse på ERAS-domæner.
• Uddannelsen af ​​resultatbedømmere vil blive udført for at opnå overensstemmelse med forekomsten af ​​de primære og sekundære endepunkter. Hvert deltagende center vil udpege to uafhængige resultatbedømmere. I tilfælde af uoverensstemmelse om tildelingen af ​​endepunktet, vil en tredje ekspert gribe ind for at løse tvisten og klassificere patienterne som komplicerede eller ej. Resultatbedømmere vil blive blindet for behandlinger
• Træning i, hvordan man korrekt udfylder sagsindberetningsskemaet.

Patienter, der er kvalificerede til deltagelse Voksne patienter (alder ≥ 18 og < 90 år) kandiderer til elektiv pancreatoduodenektomi for enhver periampullær eller pancreascancer.

Eksklusionskriterier:

• American Society of Anaesthesiologists (ASA) fysisk statusklassifikation > 3
• Vægttab > 15 % i forhold til sædvanlig vægt inden for de sidste 6 måneder
• Child-Pugh > A
• Ikke underskrevet samtykke
• Palliativ kirurgi
• Placering af en naso-enterisk eller jejunostomi-ernæringssonde

Screenings- og randomiseringsprocesser:

Efter at være blevet screenet for inklusions- og eksklusionskriterier, vil patienter eller deres juridiske repræsentant blive bedt om at underskrive et skriftligt informeret samtykke. End forsøgspersoner kan blive tilmeldt undersøgelsen og tilfældigt fordelt i to arme. Randomisering vil blive udført dagen før operationen. Alle årsager til udelukkelse efter screening vil blive registreret.

Undersøgelsen skal godkendes af den etiske komité for alle deltagende centre.

Den lokale etiske komité, som koordinerende center, vil give den "ikke retablere dom" i henhold til den italienske lovgivning.

Forsøget vil blive registreret på ClinicalTrials.gov. RASTA-forsøget vil blive styret og koordineret af School on Medicine and Surgery ved Milano-Bicocca Universitetet ved afdelingen for kirurgi på San Gerardo Hospitalet, Monza, Italien. Det koordinerende center vil også være ansvarlig for behandlingstildeling og -overvågning og statistisk analyse med støtte fra Center for Biostatistik for Klinisk Epidemiologi ved Milano-Bicocca Universitetet.

Den forventede varighed af tilmeldingen er cirka to år.

Procedurer (figur 1)

Studieintervention Patienter randomiseret i behandlingsarmen vil blive behandlet med en fuld ERAS-protokol, der etablerer oral mad "efter behag" plus parenteral ernæring (PN) fra postoperativ dag 1. En perifer parenteral opløsning med 3 poser (mOsm < 800) indeholdende kulhydrat, lipider og proteiner infunderes for at levere 20/25 total Kcal/kg i i alt 5 dage efter operationen. I tilfælde af forekomst af en komplikation, der hæmmer den fulde eller delvise restitution af oral føde, vil behandlingen fortsættes indtil klinisk indiceret.

Kontrolarm Patienter randomiseret i kontrolarmen vil blive behandlet med en fuld ERAS-protokol, der fastlægger oral mad "efter behag". I tilfælde af forekomst af en komplikation, der hæmmer den fulde restitution af oral føde inden for postoperativ dag 7, vil patienter modtage parenteral ernæring som i den behandlede arm, indtil det er klinisk indiceret.

Procedurer, der er fælles for begge arme. Patienter i begge grupper vil blive behandlet i henhold til ERAS Societys retningslinjer for perioperativ behandling af PD (6). Vedhæftet er ERAS retningslinjer for bugspytkirtelkirurgi. Blodglukose ≥180 mg/dL vil blive behandlet med insulininjektion (enten subkutan eller ved kontinuerlig IV-infusion)

Randomisering og maskering

Patienter vil blive tilfældigt allokeret til ERAS eller ERAS plus PN kl. 20.00 i de første postoperative dage. Randomisering vil blive udført af en beregnet genereret permuteret bloksekvens. En specifik kode vil blive genereret for hvert center for at opnå tilsvarende gruppering. Tildelingsforholdet vil være 1:1 med en blokstørrelse på 4. Randomisering vil være konkurrencedygtig blandt centre.

Kirurger vil ikke blive blindet for behandlingsarmen. Maskering til tildeling vil være umulig at opnå på grund af undersøgelsens karakter. Patienter vil blive evalueret for resultater af bedømmere, der ikke er direkte involveret i patientbehandling og maskeret til patientallokering.

Resultater

Det primære endepunkt for forsøget er komplikationsbyrden målt ved Comprehensive Complication Index (CCI) (20) inden for 30 dage efter hospitalsudskrivning.

Testet hypotese - H0-hypotese: Administration af en parenteral ernæring tilføjet til ERAS-protokollen vil ikke påvirke CCI sammenlignet med standardbehandling (ERAS).

- H1-hypotese: Administration af en parenteral ernæring tilføjet til ERAS-protokollen vil påvirke CCI sammenlignet med standardbehandling (ERAS).

Opfølgning efter udskrivelsen udføres ved ugentlige ambulante besøg. Telefoninterviews vil også være tilladt for at overvåge patientens helbredstilstand, men i tilfælde af advarselstegn eller symptomer på komplikationer vil patienterne blive bedt om at henvise til det hospital, hvor operationen blev udført, for yderligere klinisk evaluering.

Sekundære resultatmål vil være:

• Daglige kalorier leveret af TPN
• Rate af uplanlagt TPN (kontrolgruppe)
• Hyppigheden og sværhedsgraden* af komplikationer 30 dage efter udskrivelsen.
• Hyppighed af infektioner på operationsstedet (CDC-klassificering) (21)
• Hyppigheden og sværhedsgraden af ​​POPF (22)
• Sats og sværhedsgrad af DGE (23)
• Hyppighed og sværhedsgrad af blødning (24)
• LOS baseret på foruddefinerede kriterier og faktiske LOS
• hastigheden af ​​reoperation.
• hastigheden og varigheden af ​​intensivbehandling.
• Hyppigheden af ​​hyperglykæmi (blodsukker > 180 mg/dL)
• Brug af insulin (subkutan bolus eller kontinuerlig infusion)
• Δ plasma præalbumin niveauer (baseline, POD1 og POD 6)
• Brug af morfin
• Kropsvægt ved 30 og 90 dage
• Genindlæggelsesrate

• 90 dages dødelighed

  • Sværhedsgraden af ​​komplikationer bedømmes i henhold til Dindo-Clavien klassifikationen (25) (bilag 3).

Enhver behandlende kirurg bestemmer udskrivelsesdagen efter egen klinisk vurdering. Dog vil forudspecificerede hospitalsudskrivningskriterier blive fastsat og registreret.

Etiske overvejelser

Patienter i begge grupper vil modtage den bedst mulige og mest opdaterede perioperative behandlingsvej (ERAS-protokol). Forsøgsgruppen vil blive behandlet med supplerende parenteral ernæring for at opnå det fulde ernæringsbehov umiddelbart efter operationen. Parenteral ernæring er allerede en del af den etablerede kliniske praksis og har været i brug i mere end 50 år. Den yderligere risiko for forsøgsgruppen er at opleve flere episoder med hyperglykæmi (blodsukker > 180 mg/dL), især hos personer med diabetes, som dog straks vil blive behandlet med insulin. Tilsvarende kan forsøgsgruppen have en yderligere risiko for plasmaelektrolyt-ubalance, som let kan korrigeres ved standardbehandlinger. Til gengæld, som argumenteret i introduktionsafsnittet og i hypoteseerklæringen, kan forsøgsgruppen opleve en reduceret sygelighedsbyrde.

Sikkerhedsproblem

Vi betragtede følgende som bivirkninger:

• antallet af patienter, der ikke opnår tolerance over for oral ernæring inden for 7 dage efter operationen
• antallet af patienter, der har behov for insulinbehandling
• antallet af patienter, der har behov for elektrolytkorrektioner.
• Δ Kropsvægt (forskel mellem baseline og udledning)

Dataindsamling og styring

Alle data vil blive indsamlet i en elektronisk database med dobbelt indtastning for at sikre konsistens i registreringerne. I tilfælde af manglende eller usandsynlige data, vil forespørgsler blive sendt til de deltagende centre for at opnå integrationer eller rettelser. Dataindsamlere vil blive blindet for tildeling.

Statistisk planlægning

Prøvestørrelsen på 120 patienter pr. gruppe er nødvendig for at give en 80 % kraft til at detektere mindst en 30 % reduktion i CCI, som forventes at være omkring 23 (median) (IQR 21-31) eller middel 27 (±20) SD) hos komplicerede patienter i kontrolgruppen. Den anslåede reduktion på 30 % er baseret på sund klinisk relevans. Median CCI på 23 er hentet fra en tidligere publikation (26). Komplikationsraten ved denne type operation forventes at være ca. 60 %.

En Mann-Whitney test overvejes, type I fejlrate er fastsat til 5 % (to haler), og der tages højde for et forventet frafald på 10 %.

For de binære endepunkter vil den relative risiko (RR) med det tilsvarende 95 % konfidensinterval, sammenlignet med de to grupper, blive estimeret. For det primære endepunkt vil også risikoforskellen (RD) blive beregnet. For de numeriske slutpunkter er forskellen i placeringsparameteren (dvs. median parvis forskel) mellem de to grupper med det tilsvarende 95 % konfidensinterval vil blive beregnet. Fisher test og Mann-Whitney test vil blive vedtaget til at evaluere univariate associationer. Forekomst af komplikationer over tid i de to grupper vil blive beskrevet i henhold til Kaplan-Meier estimatoren.

En multivariat logistisk regressionsmodel vil blive brugt til at identificere faktorer forbundet med det primære endepunkt og til at evaluere effekten af ​​behandling, der justerer for mulig resterende konfounding. Ved hjælp af logistisk regression vil effekten af ​​PN over kontroller på CCI også blive undersøgt inden for forudspecificerede undergrupper for at tage højde for mulig effektmodifikation. De forudspecificerede risikofaktorer for denne analyse vil være:

• NRS-2002 (≥ 3)
• BMI (> 30)
• køn (mand)
• alder (> 70 år)
• Charlson komorbiditetsindeks (>4)
• ASA-score (= 3)
• Neoadjuverende behandling
• blodtab (≥ 500 ml)
• Operationens varighed (> 360 min)
• Gulsot
• Galdestenting
• Diabetes
• PPPD (vs. Whipple)
• PDAC (i forhold til andre)
• Fistelrisikoscore (≥ 7)
• ERAS overordnede overensstemmelse (> 70 %) Analyser vil blive udført efter det modificerede intention-to-treat-analyseprincip for at repræsentere klinisk praksis. Alle analyser vil blive udført med R-softwaren.

ETISKE / JURIDISKE ASPEKTER:

AC/CE-godkendelse En kopi af patientens informerede samtykke skal indsendes til CA og CE sammen med protokollen til skriftlig godkendelse. Skriftlig godkendelse af protokollen og informeret samtykke skal indhentes, før rekruttering af patienter i undersøgelsen påbegyndes.

Godkendelsen fra den kompetente myndighed (AC) / og en positiv udtalelse fra den lokale etiske komité (EC) skal indhentes før eksperimentet påbegyndes.

Forskeren skal informere CA og CE om eventuelle ændringer til protokollen, som skal godkendes af begge.

Informeret samtykke Forsøgspersonen anses for at være optaget i undersøgelsen, når han frivilligt giver skriftligt informeret samtykke. Ingen undersøgelsesprocedure vil blive iværksat, før det informerede samtykke er underskrevet. Inden der opnås informeret samtykke, forklarer investigator forsøgspersonen, hvad undersøgelsen består af, hvad er målene, den sigter mod at opnå, hvilke procedurer/behandlinger det vil være nødvendigt at udføre på emnet, eventuelle fordele for forsøgspersonen, såsom disse er de forventede bivirkninger, muligheden for, at uventede bivirkninger kan forekomme og enhver anden information, der er nødvendig for at forstå undersøgelsen; forklaringen skal foregå på en måde og i et sprog, der er forståeligt for emnet, og afsætte den tid, som er nødvendig for, at forsøgspersonen fuldt ud kan forstå undersøgelsen og stille eventuelle spørgsmål. Når denne interviewfase er overstået, leverer investigator den informerede samtykkeformular til forsøgspersonen, som kan beslutte at underskrive i øjeblikket eller tage med hjem, roligt evaluere og levere på et senere tidspunkt. Udlevering af skemaet vil ske ved begyndelsen af ​​tilmeldingen.

Behandling af personoplysninger Undersøgelsens persondataobjekt skal behandles i overensstemmelse med den europæiske forordning om beskyttelse af personoplysninger (GDPR), lovdekret 196/2003 og efterfølgende ændringer og tilføjelser og enhver anden italiensk lov, der gælder for beskyttelse af personoplysninger (herefter benævnt "den gældende databeskyttelseslov").

Med hensyn til personoplysninger, der stilles til rådighed for arrangøren i pseudo-anonymiseret form, betragtes instituttet og arrangøren som uafhængige dataansvarlige for dataene, hver for deres eget kompetenceområde, og begge vil handle i overensstemmelse med den gældende databeskyttelseslovgivning.

Derudover vil instituttet og arrangøren samarbejde om at træffe de nødvendige foranstaltninger for at overholde den gældende databeskyttelseslovgivning, og de vil også skulle implementere passende tekniske og organisatoriske foranstaltninger for at garantere GDPR-overholdelseskravene.

Instituttet er ansvarligt for at give dets hovedefterforskere og forskningspersonale alle nødvendige oplysninger vedrørende de metoder, hvormed arrangøren i sidste ende vil indsamle og administrere deres personlige data, før sådanne oplysninger gives.

Arrangøren sikrer korrektheden af ​​behandlingen af ​​personoplysninger som krævet af GDPR. Såfremt brugeren bliver opmærksom på et databrud på persondata, skal brugeren selv omgående underrette de øvrige brugere om denne begivenhed, og under alle omstændigheder senest 24 timer fra kendskabet til begivenheden. I dette tilfælde skal brugeren samarbejde fuldt ud med de andre brugere for at afhjælpe databruddet, opfylde den obligatoriske underretning inden for de fastsatte tider og håndtere eventuelle skader.