ERAS kontra ERAS Plus Sztuczne odżywianie w otwartej pankreatoduodenektomii (RASTA)

Tło

Protokół wzmocnionego powrotu do zdrowia po operacji (ERAS) jest obecnie uważany za złoty standard ścieżki klinicznej w opiece okołooperacyjnej (1). Protokół ten jest pakietem interwencji opartych na najlepszych, opartych na dowodach, zabiegach okołooperacyjnych (1). Celem protokołu ERAS jest przyspieszenie powrotu do zdrowia pacjenta poprzez zmniejszenie dysmetabolicznych konsekwencji urazu chirurgicznego i anestezjologicznego. Po wdrożeniu protokołu ERAS wykazano zmniejszenie częstości powikłań związanych z operacją, długości pobytu w szpitalu oraz kosztów opieki zdrowotnej (1).

Osiągnięcie pojedynczych punktów ERAS ułatwia również szybszy powrót doustnego przyjmowania pokarmu i kilku kluczowych szlaków metabolicznych (2). Właściwe gojenie tkanek i powrót do zdrowia/utrzymanie funkcji narządu po operacji wymaga skutecznej i wydajnej odpowiedzi metabolicznej, co z kolei wymaga odpowiednich jakościowych i ilościowych substratów odżywczych, aby były skuteczne. Większość dowodów na korzyści z wdrożenia programu ERAS pochodzi z badań przeprowadzonych na pacjentach poddawanych operacjom jelita grubego. W tej kohorcie wyjściowe ryzyko żywieniowe i wskaźnik niedożywienia są mniejsze niż 10% (3). Co więcej, coraz powszechniejsze stosowanie technik małoinwazyjnych umożliwiło szybsze przywrócenie funkcji jelit i optymalną tolerancję wczesnego wznowienia przyjmowania pokarmu po operacji (4). Dzięki temu pacjenci po laparoskopowej resekcji jelita grubego łatwo tolerują natychmiastowe przywrócenie normalnego żywienia po operacji i mogą osiągnąć pełne zapotrzebowanie żywieniowe w ciągu 2-3 dni (5).

I odwrotnie, duże resekcje trzustki stanowią jedną z najbardziej złożonych i wymagających operacji w obrębie jamy brzusznej, która nie pasuje do dostępu laparoskopowego, z wyjątkiem bardzo wybiórczych przypadków (6). Ponadto odsetek pacjentów z wysokim ryzykiem żywieniowym lub niedożywionych na początku badania jest wyższy niż 80% (7). Chirurgia trzustkowa charakteryzuje się swoistymi powikłaniami, takimi jak pierwotne opóźnione opróżnianie żołądka (DGE) lub wtórna DGE po wystąpieniu przetoki trzustkowej. Zdarzenia te są częste (do 50%) (8) i poważnie utrudniają regularne wznowienie karmienia doustnego, narażając pacjentów na ryzyko ciężkiego niedożywienia. Dlatego, poza tym, że wczesne żywienie doustne po operacji trzustki wydaje się bezpieczne, brak jest przekonujących danych, czy cel, jakim jest zaspokojenie odpowiednich potrzeb żywieniowych, jest osiągany za pomocą czystych protokołów ERAS (9), które zalecają stosowanie sztucznego żywienia tylko w wybranych przypadkach (6). Jednak poziom dowodów jest niski. W rzeczywistości tylko jedno badanie dotyczyło konkretnie tej kwestii (10). W tym badaniu średnie dzienne spożycie kalorii i białka w ciągu pierwszych 2 tygodni było podobne w grupie ERAS i drugiej grupie leczonej konwencjonalnie, pomimo faktu, że w ciągu pierwszych pięciu dni po operacji średnie dzienne spożycie kalorii i białka nieco faworyzował grupę ERAS. Ogólnie rzecz biorąc, autorzy wykazali, że całkowite cele energetyczne przy karmieniu doustnym były dość niskie w obu grupach.

W wielu opublikowanych badaniach nie analizowano zgodności z protokołami ERAS i podawano niekompletne dane, zwłaszcza dotyczące wczesnego karmienia doustnego (11,12). Robertsona i in. (13) odnotowali wskaźniki przestrzegania zaleceń na poziomie 82% w przypadku wznowienia przyjmowania płynów ustnych i 86% w przypadku tolerancji diety. I odwrotnie, w innym dużym badaniu (14) pooperacyjne płyny doustne były tolerowane przez 55% pacjentów, a pokarmy stałe przez 53%, ale przestrzeganie zaleceń znacznie spadło u pacjentów z poważnymi powikłaniami.

Tak więc dostępne dowody sugerują, że przyjmowanie pokarmu przy użyciu tylko wczesnego karmienia doustnego (pokarm „do woli”) w ramach protokołu ERAS po operacji trzustki może być tylko częściowo wystarczające. Według opinii ekspertów (15) sztuczne wspomaganie żywienia powinno być wdrażane we wczesnym okresie pooperacyjnym u pacjentów niedożywionych lub zagrożonych niedożywieniem, u których doszło do ciężkiego stanu pooperacyjnego we wczesnym okresie pooperacyjnym oraz u pacjentów dobrze odżywionych, nietolerujących co najmniej 50% zapotrzebowania na kalorie i białko do 7. dnia po operacji z jakiegokolwiek powodu. Zamiast tego inne międzynarodowe wytyczne dotyczące żywienia klinicznego pacjentów w stanie krytycznym (16) stwierdzają, że niedożywienie w ciągu pierwszych 3 do 7 dni po przyjęciu do szpitala wiąże się ze zmniejszoną chorobowością i śmiertelnością, ponieważ nadmierna podaż kalorii (przekarmienie) może spowodować poważne zaburzenia kilku narządy. W jednym z niedawnych RCT wykazano, że u pacjentów poddanych PD i utrzymywanych w stanie „zero doustnie” przez 10 dni po operacji, natychmiastowe żywienie pozajelitowe wiązało się z mniejszą liczbą powikłań w porównaniu z żywieniem dojelitowym przez sondę (17). W jednym przeglądzie systematycznym (18) porównano wyniki 5 dróg żywienia po PD i nie stwierdzono różnic pod względem bezpieczeństwa i skuteczności. W przypadku przetrwałej DGE lepsze wyniki uzyskuje się, gdy sztuczne żywienie pozajelitowe lub dojelitowe rozpocznie się w ciągu 10 dni od operacji (19).

Zgodnie z tymi wynikami brakuje konkretnych dowodów dotyczących najlepszego zarządzania pooperacyjnym wsparciem żywieniowym po PD.

Biorąc pod uwagę brak mocnych dowodów, uważamy, że istnieje potrzeba randomizowanego badania klinicznego specjalnie zaprojektowanego w celu zbadania, czy pełne zapotrzebowanie na składniki odżywcze jest zapewnione przez żywienie pozajelitowe w ciągu pierwszych 5 dni po operacji w połączeniu z pokarmem doustnym „do woli” w porównaniu z jedynie jedzenie doustne „do woli”, w ramach ustalonego programu ERAS, mogłoby przyczynić się do zmniejszenia obciążenia chorobowego (20).

Projektowanie i zarządzanie badaniami

RASTA będzie randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniem III fazy z pojedynczą ślepą próbą, równoległymi ramionami, wyższością.

Badanie zostanie przeprowadzone w 6 ośrodkach z udokumentowanym doświadczeniem w chirurgii trzustki i już stosujących program ERAS (lista uczestniczących ośrodków i kierowników badań w każdym ośrodku w załączniku 1).

Szkolenie przedprocesowe:

Przed rozpoczęciem rejestracji pacjentów zostanie zorganizowany cykl spotkań w celu:

• Prawidłowe zdefiniowanie kryteriów kwalifikowalności, włączenia i wykluczenia.
• Zgodność z definicją powikłań.
• Szkolenie z procesu randomizacji oraz instruktaż dla pacjentów w zakresie ramion leczenia.
• Zgodność z domenami ERAS.
• Przeprowadzone zostanie szkolenie osób oceniających wyniki w celu osiągnięcia zgodności co do występowania pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych. Każdy uczestniczący ośrodek wyznaczy dwóch niezależnych oceniających wyniki. W przypadku rozbieżności co do przypisania punktu końcowego, trzeci ekspert będzie interweniował w celu rozwiązania sporu i sklasyfikowania pacjentów jako skomplikowanych lub nie. Oceniający wyniki będą zaślepieni na temat leczenia
• Szkolenie z prawidłowego wypełniania formularza opisu przypadku.

Pacjenci kwalifikujący się do udziału Dorośli pacjenci (w wieku ≥ 18 i < 90 lat) kandydaci do planowej pankreatoduodenektomii z powodu raka okołowierzchołkowego lub trzustki.

Kryteria wyłączenia:

• Klasyfikacja stanu fizycznego Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego (ASA) > 3
• Utrata masy ciała > 15% w stosunku do normalnej masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Child-Pugh > A
• Brak podpisanej zgody
• Chirurgia paliatywna
• Umieszczenie zgłębnika nosowo-jelitowego lub jejunostomii

Procesy przesiewowe i randomizacyjne:

Po sprawdzeniu kryteriów włączenia i wyłączenia, pacjenci lub ich przedstawiciele prawni zostaną poproszeni o podpisanie pisemnej świadomej zgody. Następnie osoby mogą zostać włączone do badania i losowo przydzielone do dwóch ramion. Randomizacja zostanie przeprowadzona dzień przed operacją. Wszystkie przyczyny wykluczenia po badaniu przesiewowym zostaną odnotowane.

Badanie musi zostać zatwierdzone przez Komisję Etyczną wszystkich uczestniczących ośrodków.

Lokalna komisja etyczna, jako ośrodek koordynujący, wyda „orzeczenie niepodlegające zmianie” zgodnie z włoskim ustawodawstwem.

Badanie zostanie zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov. Badanie RASTA będzie zarządzane i koordynowane przez Szkołę Medycyny i Chirurgii Uniwersytetu Milano-Bicocca na Wydziale Chirurgii Szpitala San Gerardo w Monza we Włoszech. Centrum koordynujące będzie również odpowiedzialne za przydzielanie i monitorowanie leczenia oraz analizę statystyczną przy wsparciu Centrum Biostatystyki Epidemiologii Klinicznej Uniwersytetu Milano-Bicocca.

Przewidywany czas trwania rejestracji wynosi około dwóch lat.

Procedury (Rysunek 1)

Interwencja w ramach badania Pacjenci przydzieleni losowo do grupy leczenia będą leczeni według pełnego protokołu ERAS, w którym od 1. dnia po operacji ustalone zostanie żywienie doustne „do woli” oraz żywienie pozajelitowe (PN). Roztwór do obwodowego podawania pozajelitowego składający się z 3 torebek (mOsm < 800) zawierający węglowodany, lipidy i białka zostanie podany w infuzji w celu dostarczenia całkowitej ilości 20/25 Kcal/kg przez łącznie 5 dni po operacji. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek powikłań utrudniających pełną lub częściową regenerację pokarmu doustnego, leczenie będzie kontynuowane do wskazań klinicznych.

Ramię kontrolne Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia kontrolnego będą leczeni według pełnego protokołu ERAS, który ustala pokarm doustny „do woli”. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek powikłań utrudniających pełny powrót do pokarmu doustnego w ciągu 7 doby pooperacyjnej, pacjenci będą żywieni pozajelitowo jak w ramieniu leczonym do momentu wskazań klinicznych.

Procedury wspólne dla obu grup Pacjenci z obu grup będą leczeni zgodnie z wytycznymi Towarzystwa ERAS dotyczącymi opieki okołooperacyjnej w chorobie Parkinsona (6). W załączeniu znajdują się wytyczne ERAS dotyczące chirurgii trzustki. Poziom glukozy we krwi ≥180 mg/dl będzie leczony zastrzykiem insuliny (podskórnie lub w ciągłym wlewie dożylnym)

Randomizacja i maskowanie

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do ERAS lub ERAS plus PN o godzinie 20:00 w pierwszych dniach po operacji. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez wygenerowaną komputerowo sekwencję permutowanych bloków. Dla każdego ośrodka zostanie wygenerowany specjalny kod, aby uzyskać równoważne grupowanie. Stosunek alokacji wyniesie 1:1 przy wielkości bloku 4. Randomizacja będzie konkurencyjna między ośrodkami.

Chirurdzy nie będą ślepi na ramię leczenia. Maskowanie do alokacji będzie niemożliwe do osiągnięcia ze względu na charakter badania. Pacjenci będą oceniani pod kątem wyników przez oceniających niezaangażowanych bezpośrednio w opiekę nad pacjentem i zamaskowanych przy przydzielaniu pacjentów.

Wyniki

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest obciążenie powikłaniami mierzone za pomocą Comprehensive Complication Index (CCI) (20) w ciągu 30 dni po wypisaniu ze szpitala.

Sprawdzona hipoteza — hipoteza H0: Podawanie żywienia pozajelitowego dodane do protokołu ERAS nie wpłynie na CCI w porównaniu ze standardową opieką (ERAS).

- Hipoteza H1: Podawanie żywienia pozajelitowego dodane do protokołu ERAS wpłynie na CCI w porównaniu ze standardową opieką (ERAS).

Obserwacja po wypisaniu ze szpitala odbywa się poprzez cotygodniowe wizyty ambulatoryjne. Dozwolone będą również wywiady telefoniczne w celu monitorowania stanu zdrowia pacjentów, ale w przypadku wystąpienia objawów ostrzegawczych lub objawów powikłań, pacjenci zostaną poproszeni o skierowanie do szpitala, w którym przeprowadzono operację w celu dalszej oceny klinicznej.

Miernikami wyników drugorzędnych będą:

• Dzienne kalorie dostarczane przez TPN
• Wskaźnik nieplanowanych TPN (grupa kontrolna)
• Częstość i ciężkość* powikłań po 30 dniach od wypisu ze szpitala.
• Częstość zakażeń miejsca operowanego (klasyfikacja CDC) (21)
• Szybkość i ciężkość POPF (22)
• Częstość i ciężkość DGE (23)
• Szybkość i nasilenie krwotoku (24)
• LOS w oparciu o predefiniowane kryteria i rzeczywisty LOS
• wskaźnik reoperacji.
• tempo i czas trwania intensywnej terapii.
• Szybkość hiperglikemii (stężenie glukozy we krwi > 180 mg/dL)
• Stosowanie insuliny (bolus podskórny lub ciągły wlew)
• Δ poziomy prealbuminy w osoczu (wyjściowe, POD1 i POD 6)
• Stosowanie morfiny
• Masa ciała w 30 i 90 dniu
• Wskaźnik readmisji

• 90-dniowa śmiertelność

  • Nasilenie powikłań ocenia się zgodnie z klasyfikacją Dindo-Claviena (25) (załącznik 3).

Każdy chirurg prowadzący zadecyduje o dniu wypisu zgodnie z własną oceną kliniczną. Zostaną jednak ustalone i zapisane wcześniej określone kryteria wypisu ze szpitala.

Względy etyczne

Pacjenci w obu grupach otrzymają najlepszą możliwą i najbardziej aktualną ścieżkę opieki okołooperacyjnej (protokół ERAS). Grupa eksperymentalna będzie leczona uzupełniającym żywieniem pozajelitowym w celu osiągnięcia pełnego zapotrzebowania żywieniowego bezpośrednio po operacji. Żywienie pozajelitowe jest już częścią ustalonej praktyki klinicznej i jest stosowane od ponad 50 lat. Dodatkowym ryzykiem dla grupy eksperymentalnej jest częstsze występowanie epizodów hiperglikemii (stężenie glukozy we krwi > 180 mg/dl), szczególnie u osób z cukrzycą, które jednak będą szybko leczone insuliną. Podobnie grupa eksperymentalna może być narażona na dodatkowe ryzyko zaburzeń równowagi elektrolitowej w osoczu, które można łatwo skorygować standardowymi metodami leczenia. Z kolei, jak argumentowano we wstępie iw postawieniu hipotezy, grupa eksperymentalna może odczuwać zmniejszone obciążenie chorobowością.

Kwestia bezpieczeństwa

Za zdarzenia niepożądane uznaliśmy:

• liczba pacjentów nieosiągających tolerancji na żywienie doustne w ciągu 7 dni po operacji
• liczba pacjentów wymagających insulinoterapii
• liczba pacjentów wymagających uzupełnienia elektrolitów.
• Δ Masa ciała (różnica między wartością wyjściową a wypisem)

Gromadzenie i zarządzanie danymi

Wszystkie dane będą gromadzone w elektronicznej bazie danych z podwójnym wpisem, aby zapewnić spójność zapisów. W przypadku brakujących lub niewiarygodnych danych do uczestniczących ośrodków zostaną wysłane zapytania w celu uzyskania integracji lub poprawek. Zbieracze danych będą ślepi na alokację.

Planowanie statystyczne

Wielkość próby 120 pacjentów na grupę jest konieczna, aby zapewnić 80% moc do wykrycia co najmniej 30% redukcji CCI, która ma wynieść około 23 (mediana) (IQR 21-31) lub średnio 27 (±20 SD) u pacjentów z powikłaniami z grupy kontrolnej. Hipotetyczne zmniejszenie o 30% opiera się na solidnym znaczeniu klinicznym. Mediana CCI wynosząca 23 pochodzi z poprzedniej publikacji (26). Oczekuje się, że odsetek powikłań w tego typu operacjach wyniesie około 60%.

Uwzględnia się test Manna-Whitneya, poziom błędu I typu ustala się na 5% (dwa ogony) i bierze się pod uwagę oczekiwany spadek w wysokości 10%.

Dla binarnych punktów końcowych zostanie oszacowane ryzyko względne (RR) z odpowiednim 95% przedziałem ufności, porównującym dwie grupy. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego obliczona zostanie również różnica ryzyka (RD). W przypadku numerycznych punktów końcowych różnica w parametrze lokalizacji (tj. zostanie obliczona mediana różnicy par) między dwiema grupami z odpowiednim 95% przedziałem ufności. Test Fishera i test Manna-Whitneya zostaną przyjęte do oceny związków jednowymiarowych. Częstość występowania powikłań w czasie w obu grupach zostanie opisana za pomocą estymatora Kaplana-Meiera.

Wielowymiarowy model regresji logistycznej zostanie wykorzystany do zidentyfikowania czynników związanych z pierwszorzędowym punktem końcowym i do oceny wpływu dostosowania leczenia pod kątem ewentualnych resztkowych zakłóceń. Wykorzystując regresję logistyczną, wpływ PN na kontrole na CCI zostanie również zbadany w ramach wcześniej określonych podgrup, aby uwzględnić możliwą modyfikację efektu. Z góry określone czynniki ryzyka dla tej analizy będą następujące:

• NRS-2002 (≥ 3)
• BMI (> 30)
• Płeć mężczyzna)
• wiek (> 70 lat)
• Wskaźnik współwystępowania Charlsona (>4)
• Wynik ASA (= 3)
• Leczenie neoadiuwantowe
• utrata krwi (≥ 500 ml)
• Czas trwania zabiegu (> 360 min)
• Żółtaczka
• Stentowanie dróg żółciowych
• Cukrzyca
• PPPD (kontra Whipple)
• PDAC (w porównaniu z innymi)
• Skala ryzyka przetoki (≥ 7)
• Ogólna zgodność z ERAS (> 70%) Analizy zostaną przeprowadzone na podstawie zmodyfikowanej zasady analizy zamiaru leczenia, aby reprezentować praktykę kliniczną. Wszystkie analizy zostaną wykonane za pomocą oprogramowania R.

ASPEKTY ETYCZNE / PRAWNE:

Zatwierdzenie AC / CE Kopię świadomej zgody pacjenta należy przedłożyć CA i CE wraz z protokołem do pisemnego zatwierdzenia. Przed rozpoczęciem rekrutacji pacjentów do badania należy uzyskać pisemną akceptację protokołu i świadomą zgodę.

Przed rozpoczęciem eksperymentu należy uzyskać zgodę właściwego organu (AC) oraz pozytywną opinię lokalnej komisji etycznej (EC).

Badacz musi poinformować CA i CE o wszelkich zmianach w protokole, które muszą zostać zatwierdzone przez obie strony.

Świadoma zgoda Uczestnika uważa się za włączonego do badania, gdy dobrowolnie wyrazi pisemną świadomą zgodę. Żadna procedura badania nie zostanie wszczęta przed podpisaniem Świadomej Zgody. Przed uzyskaniem świadomej zgody badacz wyjaśnia osobie badanej, na czym polega badanie, jakie cele ma osiągnąć, jakie procedury/zabiegi będzie konieczne do przeprowadzenia wobec osoby badanej, wszelkie korzyści dla osoby badanej, takie jak te czy spodziewane działania niepożądane, możliwość wystąpienia nieoczekiwanych działań niepożądanych oraz wszelkie inne informacje niezbędne do zrozumienia badania; wyjaśnienie musi odbyć się w sposób i językiem zrozumiałym dla badanego, poświęcając mu czas niezbędny do pełnego zrozumienia badania i zadania pytań. Po zakończeniu tej fazy przesłuchania badacz dostarcza formularz świadomej zgody osobie badanej, która może zdecydować się na podpisanie w tej chwili lub na zabranie do domu, spokojną ocenę i dostarczenie w późniejszym czasie. Wysłanie formularza nastąpi na początku zapisów.

Przetwarzanie danych osobowych Dane osobowe będące przedmiotem badania muszą być traktowane zgodnie z europejskim rozporządzeniem o ochronie danych osobowych (RODO), dekretem legislacyjnym 196/2003 z późniejszymi zmianami i uzupełnieniami oraz wszelkimi innymi włoskimi przepisami mającymi zastosowanie do ochrony danych osobowych (dalej jako „obowiązujące prawo o ochronie danych”).

W odniesieniu do danych osobowych udostępnianych Organizatorowi w formie pseudoanonimicznej, Instytut i Organizator są uznawani za niezależnych administratorów danych, każdy w swoim zakresie kompetencji, i obaj będą działać zgodnie z obowiązującymi przepisami o ochronie danych.

Ponadto Instytut i Promotor będą współpracować w celu podjęcia niezbędnych działań w celu przestrzegania obowiązujących przepisów o ochronie danych, a także będą musieli wdrożyć odpowiednie środki techniczne i organizacyjne w celu zagwarantowania zgodności z wymogami RODO.

Instytut jest odpowiedzialny za dostarczenie swoim głównym badaczom i personelowi badawczemu wszelkich niezbędnych informacji dotyczących metod, za pomocą których Promotor będzie ostatecznie gromadzić ich dane osobowe i zarządzać nimi, zanim takie informacje zostaną przekazane.

Organizator zapewnia prawidłowość przetwarzania danych osobowych zgodnie z wymogami RODO. Jeśli użytkownik dowie się o naruszeniu danych osobowych, sam użytkownik musi niezwłocznie powiadomić o tym zdarzeniu innych użytkowników, aw każdym razie nie później niż 24 godziny od uzyskania wiedzy o zdarzeniu. W takim przypadku użytkownik musi w pełni współpracować z innymi użytkownikami w celu naprawienia naruszenia danych, wypełnienia obowiązkowego powiadomienia w ustalonych terminach i zarządzania wszelkimi powstałymi szkodami.