ERAS versus ERAS Plus künstliche Ernährung bei offener Pankreatoduodenektomie (RASTA)

Hintergrund

Das Enhanced Recovery After Surgery (ERAS)-Protokoll gilt derzeit als klinischer Goldstandard für die perioperative Versorgung (1). Dieses Protokoll ist ein Bündel von Interventionen, die aus den besten evidenzbasierten perioperativen Behandlungen abgeleitet wurden (1). Ziel des ERAS-Protokolls ist es, die Genesung des Patienten durch die Verringerung der dysmetabolischen Folgen von chirurgischen und anästhesiologischen Verletzungen zu beschleunigen. Wenn das ERAS-Protokoll implementiert wird, hat sich gezeigt, dass die Rate der chirurgischen Komplikationen, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Gesundheitskosten reduziert werden (1).

Das Erreichen einzelner ERAS-Elemente erleichtert auch eine schnellere Erholung der oralen Nahrungsaufnahme und mehrerer wichtiger Stoffwechselwege (2). Eine angemessene Gewebeheilung und Wiederherstellung/Erhaltung der Organfunktion nach einer Operation erfordert eine effektive und effiziente Stoffwechselreaktion, die wiederum angemessene qualitative und quantitative Nährstoffsubstrate erfordert, um wirksam zu sein. Die meisten Beweise für die Vorteile der Implementierung eines ERAS-Programms stammen aus Studien, die an Patienten durchgeführt wurden, die sich einer kolorektalen Operation unterziehen. In dieser Kohorte liegt das Baseline-Ernährungsrisiko und die Mangelernährungsrate unter 10 % (3). Darüber hinaus hat der zunehmende Einsatz minimalinvasiver Techniken eine schnellere Wiederherstellung der Darmfunktion und eine optimale Verträglichkeit der frühen Nahrungsaufnahme nach der Operation ermöglicht (4). Dadurch vertragen Patienten, die eine laparoskopische kolorektale Resektion erhalten, die Wiederaufnahme der normalen Nahrung nach der Operation problemlos und können den vollen Nährstoffbedarf innerhalb von 2/3 Tagen erreichen (5).

Umgekehrt stellen große Pankreasresektionen eine der komplexesten und herausforderndsten Bauchoperationen dar, die mit Ausnahme sehr selektiver Fälle nicht zu einem laparoskopischen Vorgehen passen (6). Darüber hinaus liegt der Anteil der Patienten mit einem hohen Ernährungsrisiko oder zu Studienbeginn unterernährt bei über 80 % (7). Darüber hinaus ist die Pankreaschirurgie durch besondere Komplikationen wie primär verzögerte Magenentleerung (DGE) oder sekundäre DGE nach Auftreten einer Pankreasfistel gekennzeichnet. Diese Ereignisse treten häufig auf (bis zu 50 %) (8) und beeinträchtigen die regelmäßige Wiederaufnahme der oralen Nahrungsaufnahme stark, wodurch die Patienten dem Risiko einer schweren Unterernährung ausgesetzt sind. Abgesehen davon, dass eine frühzeitige orale Ernährung nach einer Pankreasoperation sicher erscheint, gibt es daher keine überzeugenden Daten darüber, ob das Ziel, einen angemessenen Ernährungsbedarf zu erreichen, durch reine ERAS-Protokolle (9) erreicht wird, die den Einsatz künstlicher Ernährung nur in ausgewählten Fällen befürworten (6). Allerdings ist die Evidenzlage gering. Tatsächlich hat sich nur eine Studie speziell mit diesem Thema befasst (10). In dieser Studie war die durchschnittliche tägliche Kalorien- und Proteinaufnahme in den ersten 2 Wochen in der ERAS-Gruppe ähnlich und in der anderen Gruppe, die konventionell behandelt wurde, trotz der Tatsache, dass während der ersten fünf postoperativen Tage die durchschnittliche tägliche Aufnahme von Kalorien und Proteinen begünstigte leicht die ERAS-Gruppe. Insgesamt zeigten die Autoren, dass die Gesamtenergieziele durch orale Ernährung in beiden Gruppen recht niedrig waren.

Viele der veröffentlichten Studien analysierten nicht die Einhaltung der ERAS-Protokolle und berichteten unvollständige Daten, insbesondere zur frühen oralen Ernährung (11,12). Robertsonet al. (13) berichteten Compliance-Raten von 82 % für die Wiederaufnahme oraler Flüssigkeiten und 86 % für die Verträglichkeit der Diät. Umgekehrt wurde in einer anderen großen Studie (14) postoperative orale Flüssigkeiten von 55 % der Patienten und feste Nahrung von 53 % vertragen, aber die Compliance sank bei Patienten mit schweren Komplikationen erheblich.

Daher deuten die verfügbaren Beweise darauf hin, dass die Nahrungsaufnahme nur durch frühe orale Nahrungsaufnahme (Nahrung „nach Belieben“) im Rahmen eines ERAS-Protokolls nach einer Pankreasoperation möglicherweise nur teilweise angemessen ist. Nach Expertenmeinung (15) sollte eine künstliche Ernährungsunterstützung früh postoperativ bei mangelernährten Patienten oder Patienten mit hohem Risiko für eine Mangelernährung, solchen, die früh nach der Operation eine schwere postoperative Entwicklung entwickeln, und bei gut ernährten Patienten, die dies nicht vertragen, durchgeführt werden mindestens 50 % ihres Kalorien- und Proteinbedarfs bis zum 7. postoperativen Tag aus irgendeinem Grund. Stattdessen geben andere internationale Leitlinien für die klinische Ernährung bei kritisch kranken Patienten (16) an, dass eine permissive Unterernährung in den ersten 3 bis 7 Tagen nach Krankenhausaufnahme mit einer verringerten Morbidität und Mortalität verbunden ist, da eine übermäßige Zufuhr von Kalorien (Überernährung) zu einer schweren Störung mehrerer führen kann Organsysteme. Eine kürzlich durchgeführte RCT zeigte, dass bei Patienten, die einer PD unterzogen und 10 Tage nach der Operation „nicht durch den Mund“ gehalten wurden, die sofortige parenterale Ernährung im Vergleich zur enteralen Sondenernährung mit weniger Komplikationen verbunden war (17). Eine systematische Übersichtsarbeit (18) verglich die Ergebnisse von 5 Ernährungswegen nach PD und berichtete keinen Unterschied in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit. Bei persistierender DGE werden bessere Ergebnisse erzielt, wenn eine künstliche Ernährung, entweder parenteral oder enteral, innerhalb von 10 Tagen nach der Operation begonnen wird (19).

Gemäß diesen Ergebnissen gibt es keine spezifischen Beweise für das beste Management der postoperativen Ernährungsunterstützung nach PD.

Angesichts des Fehlens starker Beweise glauben wir, dass eine randomisierte klinische Studie erforderlich ist, die speziell darauf ausgelegt ist, zu untersuchen, ob ein vollständiger Nährstoffbedarf durch parenterale Ernährung in den ersten 5 Tagen nach der Operation in Verbindung mit oraler Nahrung „nach Belieben“ im Vergleich zu nur gegeben ist orale Nahrung „nach Belieben“ im Rahmen eines etablierten ERAS-Programms könnte eine Reduktion der Morbiditätslast bewirken (20).

Studiendesign und Management

RASTA wird eine randomisierte, kontrollierte, multizentrische, einfach verblindete Phase-3-Überlegenheitsstudie mit parallelen Armen sein.

Die Studie wird in 6 Einrichtungen durchgeführt, die nachweislich Erfahrung in der Pankreaschirurgie haben und bereits ein ERAS-Programm anwenden (Liste der teilnehmenden Zentren und Hauptprüfer jedes Zentrums in Anhang 1).

Probetraining:

Vor Beginn der Patientenregistrierung wird eine Reihe von Treffen organisiert, um Folgendes zu erreichen:

• Korrekte Definition der Eignungs-, Einschluss- und Ausschlusskriterien.
• Übereinstimmung über die Definition von Komplikationen.
• Schulung zum Randomisierungsprozess und Patienteninstruktionen zu den Behandlungsarmen.
• Übereinstimmung zu ERAS-Domains.
• Die Schulung der Ergebnisbewerter wird durchgeführt, um eine Konkordanz hinsichtlich des Auftretens der primären und sekundären Endpunkte zu erreichen. Jedes teilnehmende Zentrum benennt zwei unabhängige Ergebnisbewerter. Bei Meinungsverschiedenheiten über die Zuordnung des Endpunkts wird ein dritter Experte eingreifen, um den Streit zu lösen und die Patienten als kompliziert oder nicht einzustufen. Ergebnisbewerter werden gegenüber Behandlungen verblindet
• Schulung zum korrekten Ausfüllen des Fallberichtsformulars.

Teilnahmeberechtigte Patienten Erwachsene Patienten (im Alter von ≥ 18 und < 90 Jahren), die für eine elektive Pankreatoduodenektomie bei einem beliebigen periampullären oder Bauchspeicheldrüsenkrebs in Frage kommen.

Ausschlusskriterien:

• Klassifikation des körperlichen Zustands der American Society of Anaesthesiologists (ASA) > 3
• Gewichtsverlust > 15 % in Bezug auf das normale Gewicht in den letzten 6 Monaten
• Child-Pugh > A
• Nicht unterschriebene Zustimmung
• Palliative Chirurgie
• Platzierung einer nasoenteralen oder jejunostomie Ernährungssonde

Screening- und Randomisierungsverfahren:

Nach dem Screening auf Einschluss- und Ausschlusskriterien werden die Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter gebeten, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Dann können Probanden in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip in zwei Arme eingeteilt werden. Die Randomisierung wird am Tag vor der Operation durchgeführt. Alle Ausschlussgründe nach dem Screening werden protokolliert.

Die Studie muss von der Ethikkommission aller teilnehmenden Zentren genehmigt werden.

Die örtliche Ethikkommission wird als Koordinierungsstelle das „nicht korrigierbare Urteil“ gemäß der italienischen Gesetzgebung abgeben.

Die Studie wird bei ClinicalTrials.gov registriert. Die RASTA-Studie wird von der Fakultät für Medizin und Chirurgie der Universität Milano-Bicocca an der Abteilung für Chirurgie des Krankenhauses San Gerardo, Monza, Italien, verwaltet und koordiniert. Das koordinierende Zentrum wird auch für die Behandlungszuweisung und -überwachung sowie die statistische Analyse mit Unterstützung des Zentrums für Biostatistik für klinische Epidemiologie der Universität Milano-Bicocca verantwortlich sein.

Die voraussichtliche Dauer der Immatrikulation beträgt etwa zwei Jahre.

Verfahren (Abbildung 1)

Studienintervention Patienten, die in den Behandlungsarm randomisiert wurden, werden mit einem vollständigen ERAS-Protokoll behandelt, das orale Nahrung „nach Belieben“ plus parenterale Ernährung (PN) ab dem 1. postoperativen Tag festlegt. Eine periphere parenterale Lösung mit 3 Beuteln (mOsm < 800), die Kohlenhydrate, Lipide und Proteine ​​enthält, wird infundiert, um insgesamt 20/25 Kcal/kg für insgesamt 5 Tage nach der Operation abzugeben. Im Falle des Auftretens einer Komplikation, die die vollständige oder teilweise Wiederherstellung der oralen Nahrung beeinträchtigt, wird die Behandlung fortgesetzt, bis es klinisch angezeigt ist.

Kontrollarm In den Kontrollarm randomisierte Patienten werden mit einem vollständigen ERAS-Protokoll behandelt, das orale Nahrung „nach Belieben“ festlegt. Im Falle des Auftretens einer Komplikation, die die vollständige Wiederherstellung der oralen Nahrung innerhalb von Tag 7 nach der Operation beeinträchtigt, erhalten die Patienten eine parenterale Ernährung wie im behandelten Arm, bis dies klinisch angezeigt ist.

Verfahren, die beiden Armen gemeinsam sind Die Patienten beider Gruppen werden gemäß den Richtlinien der ERAS Society für die perioperative Versorgung von PD behandelt (6). Im Anhang finden Sie die ERAS-Richtlinien für die Bauchspeicheldrüsenchirurgie. Blutzucker ≥180 mg/dL wird mit Insulininjektion behandelt (entweder subkutan oder durch kontinuierliche IV-Infusion)

Randomisierung und Maskierung

Die Patienten werden an den ersten postoperativen Tagen um 20:00 Uhr zufällig ERAS oder ERAS plus PN zugeteilt. Die Randomisierung wird durch eine computergenerierte permutierte Blocksequenz durchgeführt. Für jedes Zentrum wird ein spezifischer Code generiert, um eine gleichwertige Gruppierung zu erreichen. Das Zuteilungsverhältnis beträgt 1:1 bei einer Blockgröße von 4. Die Randomisierung wird zwischen den Zentren wettbewerbsfähig sein.

Chirurgen werden gegenüber dem Behandlungsarm nicht verblindet. Eine Maskierung zur Zuordnung wird aufgrund der Art der Studie unmöglich zu erreichen sein. Die Ergebnisse der Patienten werden von Gutachtern bewertet, die nicht direkt an der Patientenversorgung beteiligt sind, und für die Patientenzuordnung maskiert.

Ergebnisse

Primärer Endpunkt der Studie ist die Komplikationslast gemessen am Comprehensive Complication Index (CCI) (20) innerhalb von 30 Tagen nach Krankenhausentlassung.

Hypothese getestet – H0-Hypothese: Die Verabreichung einer parenteralen Ernährung, die zum ERAS-Protokoll hinzugefügt wird, wird den CCI im Vergleich zum Standard der Versorgung (ERAS) nicht beeinflussen.

- H1-Hypothese: Die Verabreichung einer parenteralen Ernährung, die zum ERAS-Protokoll hinzugefügt wird, wird den CCI im Vergleich zum Standard der Versorgung (ERAS) beeinflussen.

Die Nachsorge nach der Entlassung erfolgt durch wöchentliche ambulante Besuche. Auch Telefoninterviews sind erlaubt, um den Gesundheitszustand des Patienten zu überwachen, aber im Falle von Warnzeichen oder Symptomen einer Komplikation werden die Patienten gebeten, sich zur weiteren klinischen Bewertung an das Krankenhaus zu wenden, in dem die Operation durchgeführt wurde.

Sekundäre Ergebnismessungen sind:

• Tägliche Kalorienzufuhr von TPN
• Rate ungeplanter TPN (Kontrollgruppe)
• Häufigkeit und Schweregrad* von Komplikationen 30 Tage nach der Entlassung.
• Rate postoperativer Wundinfektionen (CDC-Klassifikation) (21)
• Häufigkeit und Schweregrad von POPF (22)
• Häufigkeit und Schweregrad der DGE (23)
• Häufigkeit und Schweregrad der Blutung (24)
• LOS basierend auf vordefinierten Kriterien und tatsächlicher LOS
• die Reoperationsrate.
• die Rate und Dauer der Intensivbehandlung.
• Die Hyperglykämierate (Blutzucker > 180 mg/dL)
• Anwendung von Insulin (subkutane Bolus- oder Dauerinfusion)
• Δ Plasma-Präalbuminspiegel (Grundlinie, POD1 und POD 6)
• Verwendung von Morphin
• Körpergewicht nach 30 und 90 Tagen
• Wiederaufnahmerate

• 90-Tage-Sterblichkeit

  • Die Schwere der Komplikationen wird nach der Dindo-Clavien-Klassifikation (25) (Anlage 3) bewertet.

Jeder behandelnde Chirurg entscheidet nach eigenem klinischen Ermessen über den Tag der Entlassung. Es werden jedoch im Voraus festgelegte Krankenhausentlassungskriterien festgelegt und aufgezeichnet.

Ethische Überlegungen

Patienten in beiden Gruppen erhalten den bestmöglichen und aktuellsten perioperativen Behandlungspfad (ERAS-Protokoll). Die experimentelle Gruppe wird mit zusätzlicher parenteraler Ernährung behandelt, um den vollen Ernährungsbedarf unmittelbar nach der Operation zu erreichen. Die parenterale Ernährung ist bereits Teil der etablierten klinischen Praxis und wird seit mehr als 50 Jahren eingesetzt. Das zusätzliche Risiko für die Versuchsgruppe besteht darin, mehr Episoden von Hyperglykämie (Blutzucker > 180 mg/dL) zu erleiden, insbesondere bei Patienten mit Diabetes, die jedoch umgehend mit Insulin behandelt werden. In ähnlicher Weise kann die Versuchsgruppe ein zusätzliches Risiko eines Plasma-Elektrolyt-Ungleichgewichts haben, das durch Standardbehandlungen leicht korrigiert werden kann. Wie im Einführungsabschnitt und in der Hypothesenaussage argumentiert, könnte die experimentelle Gruppe wiederum eine geringere Morbiditätsbelastung erfahren.

Sicherheitsprobleme

Wir betrachteten die folgenden Nebenwirkungen als unerwünschte Ereignisse:

• die Anzahl der Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der Operation keine Toleranz gegenüber oraler Ernährung erreichen
• die Anzahl der Patienten, die eine Insulintherapie benötigen
• die Anzahl der Patienten, die Elektrolytkorrekturen benötigen.
• Δ Körpergewicht (Differenz zwischen Baseline und Entladung)

Datenerhebung und -verwaltung

Alle Daten werden in einer elektronischen Datenbank mit einem doppelten Eintrag gesammelt, um die Konsistenz der Aufzeichnungen zu gewährleisten. Bei fehlenden oder unplausiblen Daten werden Rückfragen an die beteiligten Zentren gestellt, um Integrationen oder Korrekturen zu erhalten. Datensammler werden für die Zuordnung blind gemacht.

Statistische Planung

Die Stichprobengröße von 120 Patienten pro Gruppe ist erforderlich, um eine 80-prozentige Aussagekraft zu liefern, um eine mindestens 30-prozentige Reduktion des CCI zu erkennen, die voraussichtlich bei etwa 23 (Median) (IQR 21-31) oder im Mittel bei 27 (±20) liegt SD) bei komplizierten Patienten der Kontrollgruppe. Die hypothetische Reduktion von 30 % basiert auf einer soliden klinischen Relevanz. Der mittlere CCI von 23 stammt aus einer früheren Veröffentlichung (26). Die Komplikationsrate bei dieser Art von Operation wird mit etwa 60 % erwartet.

Ein Mann-Whitney-Test wird berücksichtigt, die Fehlerquote 1. Art wird auf 5 % (zwei Schwänze) festgelegt und ein erwarteter Abbruch von 10 % wird berücksichtigt.

Für die binären Endpunkte wird das relative Risiko (RR) mit dem entsprechenden 95 %-Konfidenzintervall im Vergleich der beiden Gruppen geschätzt. Für den primären Endpunkt wird auch die Risikodifferenz (RD) berechnet. Für die numerischen Endpunkte ist die Differenz im Ortsparameter (d. h. mediane paarweise Differenz) zwischen den beiden Gruppen mit dem entsprechenden 95%-Konfidenzintervall berechnet. Der Fisher-Test und der Mann-Whitney-Test werden übernommen, um univariate Assoziationen zu bewerten. Das Auftreten von Komplikationen im Laufe der Zeit in den beiden Gruppen wird gemäß dem Kaplan-Meier-Schätzer beschrieben.

Ein multivariates logistisches Regressionsmodell wird verwendet, um Faktoren zu identifizieren, die mit dem primären Endpunkt in Verbindung stehen, und um die Wirkung der Behandlung zu bewerten, die um mögliche verbleibende Störfaktoren bereinigt wird. Mittels logistischer Regression wird die Wirkung von PN über Kontrollen auf den CCI auch innerhalb vorab festgelegter Untergruppen untersucht, um mögliche Effektmodifikationen zu berücksichtigen. Die vorab festgelegten Risikofaktoren für diese Analyse sind:

• NRS-2002 (≥ 3)
• BMI (> 30)
• Geschlecht männlich)
• Alter (> 70 Jahre)
• Charlson-Komorbiditätsindex (>4)
• ASA-Score (= 3)
• Neoadjuvante Behandlung
• Blutverlust (≥ 500 ml)
• Operationsdauer (> 360 min)
• Gelbsucht
• Gallenstent
• Diabetes
• PPPD (gegen Whipple)
• PDAC (im Vergleich zu anderen)
• Fistelrisiko-Score (≥ 7)
• ERAS-Gesamtkonformität (> 70 %) Die Analysen werden nach dem modifizierten Intention-to-treat-Analyseprinzip durchgeführt, um die klinische Praxis darzustellen. Alle Analysen werden mit der R-Software durchgeführt.

ETHISCHE / RECHTLICHE ASPEKTE:

AC / CE-Zulassung Eine Kopie der Einwilligungserklärung des Patienten muss der CA und CE zusammen mit dem Protokoll zur schriftlichen Genehmigung vorgelegt werden. Vor Beginn der Rekrutierung von Patienten für die Studie müssen eine schriftliche Genehmigung des Protokolls und eine Einverständniserklärung eingeholt werden.

Die Zustimmung der Competent Authority (AC) / und die positive Stellungnahme der lokalen Ethikkommission (EC) müssen vor Beginn des Experiments eingeholt werden.

Der Forscher muss die CA und den CE über alle Änderungen des Protokolls informieren, die von beiden genehmigt werden müssen.

Einverständniserklärung Der Proband gilt als in die Studie aufgenommen, wenn er freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt. Vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung wird kein Studienverfahren eingeleitet. Vor dem Einholen der Einverständniserklärung erklärt der Prüfer dem Probanden, woraus die Studie besteht, welche Ziele sie erreichen soll, welche Verfahren / Behandlungen an dem Probanden durchgeführt werden müssen, welche Vorteile für den Probanden wie diese bestehen sind die erwarteten Nebenwirkungen, die Möglichkeit, dass unerwartete Nebenwirkungen auftreten können, und alle anderen Informationen, die zum Verständnis der Studie erforderlich sind; die Erklärung muss in einer Weise und in einer Sprache erfolgen, die für den Studienteilnehmer verständlich ist, und es muss die Zeit aufgewendet werden, die der Studienteilnehmer benötigt, um die Studie vollständig zu verstehen und Fragen zu stellen. Sobald diese Interviewphase vorbei ist, übergibt der Ermittler das informierte Einwilligungsformular an den Probanden, der entscheiden kann, ob er es jetzt unterschreibt oder mit nach Hause nimmt, in Ruhe auswertet und zu einem späteren Zeitpunkt abgibt. Die Abgabe des Formulars erfolgt zu Beginn der Immatrikulation.

Behandlung personenbezogener Daten Die personenbezogenen Daten, die Gegenstand der Studie sind, müssen in Übereinstimmung mit der Europäischen Verordnung zum Schutz personenbezogener Daten (DSGVO), dem Gesetzesdekret 196/2003 und nachfolgenden Änderungen und Ergänzungen sowie allen anderen anwendbaren italienischen Gesetzen behandelt werden Schutz personenbezogener Daten (im Folgenden „anwendbares Datenschutzrecht“ genannt).

In Bezug auf personenbezogene Daten, die dem Promoter in pseudoanonymisierter Form zur Verfügung gestellt werden, gelten das Institut und der Promoter als unabhängige Datenverantwortliche für die Daten, jeder für seinen eigenen Zuständigkeitsbereich, und beide handeln in Übereinstimmung mit dem geltenden Datenschutzrecht.

Darüber hinaus werden das Institut und der Veranstalter zusammenarbeiten, um die erforderlichen Maßnahmen zur Einhaltung des geltenden Datenschutzrechts zu ergreifen, und müssen auch geeignete technische und organisatorische Maßnahmen ergreifen, um die Anforderungen der DSGVO zu gewährleisten.

Das Institut ist dafür verantwortlich, seinen leitenden Prüfärzten und Forschungsmitarbeitern alle notwendigen Informationen in Bezug auf die Methoden bereitzustellen, mit denen der Projektträger ihre personenbezogenen Daten schließlich sammelt und verwaltet, bevor diese Informationen bereitgestellt werden.

Der Promoter stellt die Korrektheit der Verarbeitung personenbezogener Daten gemäß den Anforderungen der DSGVO sicher. Wenn der Benutzer von einer Datenschutzverletzung personenbezogener Daten Kenntnis erlangt, muss der Benutzer selbst die anderen Benutzer unverzüglich und in jedem Fall spätestens 24 Stunden nach Kenntnis des Ereignisses über dieses Ereignis informieren. In diesem Fall muss der Benutzer vollständig mit den anderen Benutzern zusammenarbeiten, um die Datenschutzverletzung zu beheben, die obligatorische Benachrichtigung innerhalb der festgelegten Fristen zu erfüllen und den verursachten Schaden zu verwalten.