ERAS versus ERAS Plus kunstig ernæring ved åpen pankreatoduodenektomi (RASTA)

Bakgrunn

Protokollen for forbedret utvinning etter kirurgi (ERAS) regnes for tiden som gullstandarden for klinisk behandling for perioperativ behandling (1). Denne protokollen er en pakke med intervensjoner utledet fra de beste evidensbaserte perioperative behandlingene (1). Målet med ERAS-protokollen er å akselerere pasientens restitusjon gjennom reduksjon av de dysmetabolske konsekvensene av kirurgiske og anestesiologiske skader. Når ERAS-protokollen er implementert, har det vist seg en reduksjon av frekvensen av operasjonsrelaterte komplikasjoner, lengde på sykehusopphold og helsekostnader (1).

Oppnåelsen av enkeltstående ERAS-elementer letter også en raskere utvinning av oralt matinntak og av flere sentrale metabolske veier (2). Hensiktsmessig vevsheling og gjenoppretting/vedlikehold av organfunksjon etter en operasjon krever en effektiv og effektiv metabolsk respons, som igjen krever tilstrekkelige kvalitative og kvantitative ernæringssubstrater for å være effektive. Det meste av beviset om fordelene ved å implementere et ERAS-program er hentet fra studier utført på pasienter som gjennomgår kolorektal kirurgi. I denne kohorten er den grunnleggende ernæringsrisikoen og forekomsten av underernæring mindre enn 10 % (3). I tillegg har den økende bruken av minimalt invasive teknikker muliggjort en raskere gjenoppretting av tarmfunksjonen og optimal toleranse for tidlig gjenopptagelse av mat etter operasjonen (4). Som et resultat av dette tåler pasienter som får en laparoskopisk kolorektal reseksjon lett med en gang gjeninnføring av normal mat etter operasjonen og kan oppnå fullt ernæringsbehov innen 2/3 dager (5).

Omvendt representerer større pankreasreseksjoner en av de mest komplekse og utfordrende abdominaloperasjonene som ikke passer med laparoskopisk tilnærming med unntak av svært selektive tilfeller (6). Videre er andelen pasienter som har høy ernæringsrisiko eller er underernærte ved baseline høyere enn 80 % (7). På toppen er bukspyttkjertelkirurgi preget av særegne komplikasjoner som primær forsinket gastrisk tømming (DGE) eller sekundær DGE etter forekomsten av en bukspyttkjertelfistel. Disse hendelsene er hyppige (opptil 50 %) (8) og kompromitterer i stor grad regelmessig gjenopptakelse av oral fôring, noe som utgjør pasienter med risiko for alvorlig underernæring. Derfor, ved siden av at tidlig oral ernæring etter bukspyttkjertelkirurgi virker trygg, er det ingen overbevisende data om hvorvidt målet om å oppnå tilstrekkelige ernæringsbehov oppnås av en ren ERAS-protokoll (9) som kun godkjenner bruk av kunstig ernæring i utvalgte tilfeller (6). Bevisnivået er imidlertid lavt. Faktisk har bare én rettssak spesifikt adressert dette problemet (10). I denne studien var det gjennomsnittlige daglige kalori- og proteininntaket de første 2 ukene likt i ERAS-gruppen, og den andre gruppen ble administrert på konvensjonell måte, til tross for at det gjennomsnittlige daglige inntaket av kalorier og proteiner i løpet av de første fem postoperative dagene favoriserte ERAS-gruppen litt. Samlet sett viste forfatterne at de totale energimålene gjennom oral fôring var ganske lave i begge gruppene.

Mange av de publiserte studiene analyserte ikke samsvar med ERAS-protokoller og rapporterte ufullstendige data, spesielt om tidlig oral fôring (11,12). Robertson et al. (13) rapporterte samsvarsrater på 82 % for gjenopptakelse av orale væsker og 86 % for toleranse av dietten. Omvendt, i en annen stor studie (14), ble postoperative orale væsker tolerert av 55 % av pasientene og fast føde hos 53 %, men compliance falt betydelig hos pasienter med store komplikasjoner.

Derfor tyder tilgjengelige bevis på at næringsinntak ved bruk av kun tidlig oral fôring (mat "etter forgodtbefinnende") innenfor en ERAS-protokoll etter bukspyttkjertelkirurgi kan bare være delvis tilstrekkelig. Ifølge ekspertuttalelser (15) bør kunstig ernæringsstøtte implementeres tidlig postoperativt hos underernærte pasienter eller de pasientene med høy risiko for å utvikle underernæring, de som utvikler alvorlig postoperativ tidlig etter operasjonen, og hos godt ernærte pasienter som ikke tåler minst 50 % av deres kalori- og proteinbehov innen postoperativ dag 7, uansett årsak. I stedet sier andre internasjonale retningslinjer for klinisk ernæring hos kritisk syke pasienter (16) at permissiv underernæring de første 3 til 7 dagene etter sykehusinnleggelse er assosiert med redusert sykelighet og dødelighet fordi overdreven tilførsel av kalorier (overfôring) kan forårsake alvorlig forstyrrelse av flere organsystemer. En nylig RCT viste at hos pasienter som ble behandlet med PD og holdt «null i munnen» i 10 dager etter operasjonen, var umiddelbar parenteral ernæring assosiert med færre komplikasjoner sammenlignet med enteral ernæring i sonde (17). En systematisk oversikt (18) sammenlignet resultatene av 5 ernæringsruter etter PD og rapporterte ingen forskjell når det gjelder sikkerhet og effekt. Ved vedvarende DGE oppnås bedre resultater når kunstig ernæring, enten parenteral eller enteral, startes innen 10 dager etter operasjon (19).

I følge disse resultatene er det fravær av spesifikke bevis for den beste behandlingen av postoperativ ernæringsstøtte etter PD.

Gitt mangelen på sterke bevis, mener vi at det er behov for en randomisert klinisk studie spesifikt utforming for å undersøke om gitt et fullt ernæringsbehov ved parenteral fôring i løpet av de første 5 dagene etter operasjonen kombinert med oral mat "etter vilje" sammenlignet med bare oral mat "etter vilje", innenfor et etablert ERAS-program, kunne oppnå en reduksjon av sykelighetsbyrden (20).

Studiedesign og ledelse

RASTA vil være en randomisert kontrollert multisenter enkelt-blind, parallell arm, overlegenhet, fase-3 studie.

Forsøket vil bli utført i 6 institusjoner med dokumentert erfaring innen bukspyttkjertelkirurgi og som allerede bruker et ERAS-program (liste over deltakende sentre og hovedetterforsker for hvert senter i vedlegg 1).

Trening før prøve:

Før pasientregistrering starter, vil det bli organisert en rekke møter for å oppnå:

• Riktig definisjon av kriterier for valgbarhet, inkludering og eksklusjon.
• Overensstemmelse om definisjon av komplikasjoner.
• Opplæring i randomiseringsprosess og pasientinstruksjon på behandlingsarmer.
• Overensstemmelse på ERAS-domener.
• Opplæring av resultatbedømmere vil bli utført for å oppnå samsvar med forekomsten av primære og sekundære endepunkter. Hvert deltakende senter vil nominere to uavhengige resultatbedømmere. I tilfelle uenighet om tildelingen av endepunktet, vil en tredje ekspert gripe inn for å løse tvisten og klassifisere pasientene som kompliserte eller ikke. Utfallsbedømmere vil bli blindet for behandlinger
• Opplæring i hvordan du fyller ut saksrapportskjemaet på riktig måte.

Pasienter som er kvalifisert for deltakelse Voksne pasienter (alder ≥ 18 og < 90 år) kandidater til elektiv pankreatoduodenektomi for enhver periampullær eller pankreaskreft.

Ekskluderingskriterier:

• American Society of Anaesthesiologists (ASA) fysisk statusklassifisering > 3
• Vekttap > 15 % i forhold til vanlig vekt siste 6 måneder
• Child-Pugh > A
• Ikke signert samtykke
• Palliativ kirurgi
• Plassering av en naso-enterisk eller jejunostomi-ernæringssonde

Screening og randomiseringsprosesser:

Etter å ha blitt screenet for inkluderings- og eksklusjonskriterier, vil pasienter eller deres juridiske representant bli bedt om å signere et skriftlig informert samtykke. Enn-personer kan bli registrert i studien og tilfeldig fordelt i to armer. Randomisering vil bli utført dagen før operasjon. Alle årsaker til ekskludering etter visning vil bli registrert.

Studien må godkjennes av den etiske komiteen til alle deltakende sentre.

Den lokale etiske komiteen, som koordinerende senter, vil gi den "ikke endringsverdige dommen" i henhold til italiensk lovgivning.

Forsøket vil bli registrert på ClinicalTrials.gov. RASTA-forsøket vil bli administrert og koordinert av School on Medicine and Surgery ved Milano-Bicocca-universitetet ved Institutt for kirurgi ved San Gerardo Hospital, Monza, Italia. Koordineringssenteret vil også være ansvarlig for behandlingstildeling og overvåking, og statistisk analyse med støtte fra Center of Biostatistics for Clinical Epidemiology ved Milano-Bicocca University.

Forventet varighet for påmelding er ca. to år.

Prosedyrer (figur 1)

Studieintervensjon Pasienter randomisert i behandlingsarmen vil bli behandlet med en full ERAS-protokoll som etablerer oral mat "etter vilje" pluss parenteral ernæring (PN) fra postoperativ dag 1. En perifer parenteral oppløsning med 3 poser (mOsm < 800) som inneholder karbohydrater, lipider og proteiner vil bli infundert for å levere 20/25 totalt Kcal/kg i totalt 5 dager etter operasjonen. I tilfelle det oppstår en komplikasjon som svekker hel eller delvis gjenoppretting av oral mat, vil behandlingen fortsette inntil det er klinisk indisert.

Kontrollarm Pasienter randomisert i kontrollarmen vil bli behandlet med en full ERAS-protokoll som fastsetter oral mat "etter vilje". Ved forekomst av komplikasjoner som svekker full utvinning av oral mat innen postoperativ dag 7, vil pasientene få parenteral ernæring som i den behandlede armen inntil det er klinisk indisert.

Prosedyrer som er felles for begge armer Pasienter i begge grupper vil bli behandlet i henhold til ERAS Societys retningslinjer for perioperativ behandling for PD (6). Vedlagt følger ERAS retningslinjer for bukspyttkjertelkirurgi. Blodsukker ≥180 mg/dL vil bli behandlet med insulininjeksjon (enten subkutan eller ved kontinuerlig IV-infusjon)

Randomisering og maskering

Pasienter vil bli tilfeldig allokert til ERAS eller ERAS pluss PN kl. 20.00 de første postoperative dagene. Randomisering vil bli utført av en beregnet generert permutert blokksekvens. En spesifikk kode vil bli generert for hvert senter for å oppnå tilsvarende gruppering. Tildelingsforholdet vil være 1:1 med blokkstørrelse 4. Randomisering vil være konkurransedyktig blant sentrene.

Kirurger vil ikke bli blindet for behandlingsarmen. Maskering til tildeling vil være umulig å oppnå på grunn av studiets art. Pasienter vil bli evaluert for utfall av bedømmere som ikke er direkte involvert i pasientbehandling og maskert til pasienttildeling.

Utfall

Det primære endepunktet for studien er komplikasjonsbyrden målt ved Comprehensive Complication Index (CCI) (20) innen 30 dager etter utskrivning fra sykehus.

Testet hypotese - H0-hypotese: Administrering av en parenteral ernæring lagt til ERAS-protokollen vil ikke påvirke CCI sammenlignet med standardbehandling (ERAS).

- H1-hypotese: Administrering av en parenteral ernæring lagt til ERAS-protokollen vil påvirke CCI sammenlignet med standardbehandling (ERAS).

Oppfølging etter utskrivning utføres ved ukentlige polikliniske besøk. Telefonintervjuer vil også være tillatt for å overvåke pasientens helsetilstand, men ved advarselstegn eller symptomer på komplikasjoner vil pasientene bli bedt om å henvise til sykehuset hvor operasjonen ble utført for videre klinisk evaluering.

Sekundære resultatmål vil være:

• Daglig kalori levert av TPN
• Frekvens av ikke-planlagt TPN (kontrollgruppe)
• Frekvensen og alvorlighetsgraden* av komplikasjoner 30 dager etter utskrivning.
• Hyppighet av infeksjoner på operasjonsstedet (CDC-klassifisering) (21)
• Frekvensen og alvorlighetsgraden av POPF (22)
• Frekvens og alvorlighetsgrad av DGE (23)
• Hyppighet og alvorlighetsgrad av blødninger (24)
• LOS basert på forhåndsdefinerte kriterier, og faktisk LOS
• frekvensen av reoperasjon.
• hastigheten og varigheten av intensivbehandling.
• Hyppigheten av hyperglykemi (blodglukose > 180 mg/dL)
• Bruk av insulin (subkutan bolus eller kontinuerlig infusjon)
• Δ plasma prealbuminnivåer (baseline, POD1 og POD 6)
• Bruk av morfin
• Kroppsvekt ved 30 og 90 dager
• Gjeninnleggelsesrate

• 90-dagers dødelighet

  • Alvorlighetsgraden av komplikasjoner skåres i henhold til Dindo-Clavien-klassifiseringen (25) (vedlegg 3).

Eventuelle behandlende kirurg bestemmer utskrivningsdagen etter eget klinisk skjønn. Imidlertid vil forhåndsspesifiserte sykehusutskrivningskriterier bli fastsatt og registrert.

Etiske vurderinger

Pasienter i begge grupper vil få best mulig og mest oppdatert perioperativ behandlingsvei (ERAS-protokoll). Forsøksgruppen vil bli behandlet med supplerende parenteral ernæring for å oppnå det fulle ernæringsbehovet umiddelbart etter operasjonen. Parenteral ernæring er allerede en del av etablert klinisk praksis og har vært i bruk i mer enn 50 år. Den ekstra risikoen for forsøksgruppen er å oppleve flere episoder med hyperglykemi (blodsukker > 180 mg/dL), spesielt hos personer med diabetes, som selv om de vil bli behandlet med insulin umiddelbart. Tilsvarende kan den eksperimentelle gruppen ha en ekstra risiko for plasmaelektrolyttubalanse, som lett kan korrigeres med standardbehandlinger. Som argumentert i introduksjonsdelen og i hypotesesetningen, kan forsøksgruppen på sin side oppleve en redusert sykelighetsbyrde.

Sikkerhetsproblem

Vi betraktet følgende som uønskede hendelser:

• antall pasienter som ikke når toleranse for oral mating innen 7 dager etter operasjonen
• antall pasienter som trenger insulinbehandling
• antall pasienter som trenger elektrolyttkorrigeringer.
• Δ Kroppsvekt (forskjell mellom baseline og utflod)

Datainnsamling og forvaltning

Alle data vil bli samlet inn i en elektronisk database med en dobbel oppføring for å sikre konsistens i postene. I tilfelle manglende eller usannsynlige data, vil forespørsler bli sendt til de deltakende sentrene for å få integrasjoner eller korrigeringer. Datainnsamlere vil bli blindet for allokering.

Statistisk planlegging

Prøvestørrelsen på 120 pasienter per gruppe er nødvendig for å gi 80 % kraft for å oppdage minst 30 % reduksjon i CCI, som forventes å være rundt 23 (median) (IQR 21-31) eller gjennomsnittlig 27 (±20) SD) hos kompliserte pasienter i kontrollgruppen. Den antatte reduksjonen på 30 % er basert på god klinisk relevans. Median CCI på 23 er hentet fra en tidligere publikasjon (26). Komplikasjonsraten ved denne typen operasjon forventes å være omtrent 60 %.

En Mann-Whitney test vurderes, type I feilrate er fastsatt til 5 % (to tails) og et forventet frafall på 10 % er tatt i betraktning.

For de binære endepunktene vil den relative risikoen (RR) med tilsvarende 95 % konfidensintervall, sammenligne de to gruppene, bli estimert. For det primære endepunktet vil også risikoforskjellen (RD) bli beregnet. For de numeriske endepunktene er forskjellen i plasseringsparameteren (dvs. median parvis forskjell) mellom de to gruppene med tilsvarende 95 % konfidensintervall vil bli beregnet. Fisher test og Mann-Whitney test vil bli tatt i bruk for å evaluere univariate assosiasjoner. Forekomst av komplikasjoner over tid i de to gruppene vil bli beskrevet i henhold til Kaplan-Meier-estimatoren.

En multivariat logistisk regresjonsmodell vil bli brukt for å identifisere faktorer assosiert med det primære endepunktet og for å evaluere effekten av behandling som justerer for mulig gjenværende konfundering. Ved å bruke logistisk regresjon, vil effekten av PN over kontroller på CCI også bli undersøkt innenfor forhåndsspesifiserte undergrupper for å ta hensyn til mulig effektmodifikasjon. De forhåndsspesifiserte risikofaktorene for denne analysen vil være:

• NRS-2002 (≥ 3)
• BMI (> 30)
• kjønn Mann)
• alder (> 70 år)
• Charlson komorbiditetsindeks (>4)
• ASA-poengsum (= 3)
• Neoadjuvant behandling
• blodtap (≥ 500 ml)
• Varighet av operasjonen (> 360 min)
• Gulsott
• Gallestenting
• Diabetes
• PPPD (vs. Whipple)
• PDAC (mot andre)
• Fistelrisikoscore (≥ 7)
• ERAS overordnet etterlevelse (> 70 %) Analyser vil bli utført på det modifiserte intensjon-å-behandle-analyseprinsippet for å representere klinisk praksis. Alle analysene vil bli utført med R-programvaren.

ETISKE / JURIDISKE ASPEKTER:

AC/CE-godkjenning Kopi av pasientens informerte samtykke skal sendes til CA og CE sammen med protokollen for skriftlig godkjenning. Skriftlig godkjenning av protokollen og informert samtykke må innhentes før man starter rekruttering av pasienter i studien.

Godkjenning fra den kompetente myndigheten (AC) / og den positive uttalelsen fra den lokale etiske komiteen (EC) må innhentes før starten av eksperimentet.

Forskeren må informere CA og CE om eventuelle endringer i protokollen, som må godkjennes av begge.

Informert samtykke Forsøkspersonen anses som registrert i studien når han frivillig gir skriftlig informert samtykke. Ingen studieprosedyre vil bli igangsatt før det informerte samtykket er signert. Før etterforskeren innhenter informert samtykke forklarer forsøkspersonen hva studien består av, hva er målene den tar sikte på å oppnå, hvilke prosedyrer/behandlinger det vil være nødvendig å utføre på emnet, eventuelle fordeler for forsøkspersonen, slik som disse. er de forventede bivirkningene, muligheten for at uventede bivirkninger kan oppstå og all annen informasjon som er nødvendig for å forstå studien; forklaringen må skje på en måte og på et språk som er forståelig for faget og avsette den tiden som er nødvendig for at faget skal forstå studien fullt ut og stille eventuelle spørsmål. Når denne intervjufasen er over, leverer etterforskeren det informerte samtykkeskjemaet til forsøkspersonen som kan bestemme seg for å signere i øyeblikket eller ta med hjem, rolig evaluere og levere på et senere tidspunkt. Utlevering av skjemaet vil skje ved begynnelsen av påmeldingen.

Behandling av personopplysninger Personopplysningsobjektet for studien må behandles i samsvar med den europeiske forordningen om beskyttelse av personopplysninger (GDPR), lovvedtaket 196/2003 og påfølgende endringer og tillegg, og enhver annen italiensk lov som gjelder for beskyttelse av personopplysninger (heretter referert til som "gjeldende databeskyttelseslov").

Når det gjelder personopplysninger som gjøres tilgjengelig for arrangøren i pseudo-anonymisert form, anses instituttet og arrangøren som uavhengige behandlingsansvarlige for dataene, hver for sitt eget kompetanseområde, og begge vil handle i samsvar med gjeldende databeskyttelseslovgivning.

I tillegg vil instituttet og arrangøren samarbeide for å ta de nødvendige tiltakene for å overholde gjeldende databeskyttelseslovgivning, og vil også måtte implementere passende tekniske og organisatoriske tiltak for å garantere GDPR-samsvarskravene.

Instituttet er ansvarlig for å gi sine hovedetterforskere og forskningsstab all nødvendig informasjon knyttet til metodene som arrangøren til slutt vil samle inn og administrere deres personopplysninger med før slik informasjon gis.

Arrangøren sikrer riktigheten av behandlingen av personopplysninger som kreves av GDPR. Dersom brukeren blir oppmerksom på et databrudd på personopplysninger, må brukeren selv umiddelbart varsle de andre brukerne om denne hendelsen, og i alle fall senest 24 timer fra kjennskapen til hendelsen. I dette tilfellet må brukeren samarbeide fullt ut med de andre brukerne for å avhjelpe databruddet, oppfylle den obligatoriske varslingen innen fastsatte tider og håndtere eventuelle skader.