ERAS kontra ERAS Plus artificiell näring vid öppen pankreatoduodenektomi (RASTA)

Bakgrund

Protokollet för förbättrad återhämtning efter kirurgi (ERAS) anses för närvarande vara den kliniska vägen för guldstandard för perioperativ vård (1). Detta protokoll är ett paket av interventioner som härrör från de bästa evidensbaserade perioperativa behandlingarna (1). Syftet med ERAS-protokollet är att påskynda patientens återhämtning genom att minska de dysmetaboliska konsekvenserna av kirurgiska och anestesiologiska skador. När ERAS-protokollet implementeras har det visat sig en minskning av frekvensen av operationsrelaterade komplikationer, längd på sjukhusvistelse och hälsovårdskostnader (1).

Uppnåendet av enstaka ERAS-objekt underlättar också en snabbare återhämtning av oralt födointag och av flera viktiga metaboliska vägar (2). Lämplig vävnadsläkning och återhämtning/upprätthållande av organfunktion efter en operation kräver ett effektivt och effektivt metaboliskt svar, vilket i sin tur kräver adekvata kvalitativa och kvantitativa näringssubstrat för att vara effektiva. Det mesta av bevisen om fördelarna med att implementera ett ERAS-program kommer från prövningar som utförts på patienter som genomgår kolorektal kirurgi. I denna kohort är baslinjens näringsrisk och frekvensen av undernäring mindre än 10 % (3). Dessutom har den växande användningen av minimalt invasiva tekniker underlättat en snabbare återhämtning av tarmfunktionen och optimal tolerans för tidigt återupptagande av mat efter operation (4). Som ett resultat av detta tolererar patienter som får en laparoskopisk kolorektal resektion lätt på en gång återinförandet av normal mat efter operationen och kan uppnå det fulla näringsbehovet inom 2/3 dagar (5).

Omvänt representerar större pankreasresektioner en av de mest komplexa och utmanande bukoperationer som inte passar med laparoskopisk metod med undantag för mycket selektiva fall (6). Dessutom är andelen patienter som har en hög näringsrisk eller är undernärda vid baslinjen högre än 80 % (7). På toppen kännetecknas bukspottkörtelkirurgi av speciella komplikationer såsom primär fördröjd gastrisk tömning (DGE) eller sekundär DGE efter uppkomsten av en pankreatisk fistel. Dessa händelser är frekventa (upp till 50 %) (8) och äventyrar djupt det regelbundna återupptagandet av oral matning, vilket innebär att patienter riskerar att få allvarlig undermatning. Därför, förutom det faktum att tidig oral matning efter bukspottkörtelkirurgi verkar säker, finns det inga övertygande data om huruvida målet att uppnå adekvata näringsbehov uppnås genom ett rent ERAS-protokoll (9) som stöder användningen av artificiell näring endast i utvalda fall (6). Bevisnivån är dock låg. Faktum är att endast en prövning har specifikt behandlat denna fråga (10). I denna studie var det genomsnittliga dagliga kalori- och proteinintaget under de första 2 veckorna liknande i ERAS-gruppen och den andra gruppen hanterades på konventionellt sätt, trots att det genomsnittliga dagliga intaget av kalorier och proteiner under de första fem postoperativa dagarna något gynnade ERAS-gruppen. Sammantaget visade författarna att de totala energimålen genom oral utfodring var ganska låga i båda grupperna.

Många av de publicerade studierna analyserade inte överensstämmelsen med ERAS-protokoll och rapporterade ofullständiga data, särskilt om tidig oral utfodring (11,12). Robertson et al. (13) rapporterade efterlevnadsgrad på 82 % för återupptagande av orala vätskor och 86 % för tolerans av kosten. Omvänt, i en annan stor studie (14) tolererades postoperativa orala vätskor av 55 % av patienterna och fast föda av 53 %, men följsamheten minskade avsevärt hos patienter med allvarliga komplikationer.

Sålunda tyder tillgängliga bevis på att näringsintag med endast tidig oral utfodring (mat "efter behag") inom ett ERAS-protokoll efter bukspottkörtelkirurgi kan vara endast delvis adekvat. Enligt expertutlåtanden (15) bör artificiellt näringsstöd implementeras tidigt postoperativt hos undernärda patienter eller de patienter med hög risk att utveckla undernäring, de som utvecklar allvarlig postoperativa tidigt efter operationen och hos välnärda patienter som inte tolererar minst 50 % av deras kalori- och proteinbehov senast postoperativ dag 7 av någon anledning. Istället anger andra internationella riktlinjer för klinisk nutrition hos kritiskt sjuka patienter (16) att tillåtande undermatning under de första 3 till 7 dagarna efter sjukhusinläggning är förknippad med minskad sjuklighet och dödlighet eftersom överdriven tillförsel av kalorier (övermatning) kan orsaka allvarliga störningar av flera organsystem. En nyligen genomförd RCT visade att omedelbar parenteral matning var förknippad med färre komplikationer jämfört med sond enteral nutrition hos patienter som fick PD och hölls "noll i munnen" i 10 dagar efter operationen (17). En systematisk översikt (18) jämförde resultaten av 5 matningsvägar efter PD och rapporterade ingen skillnad vad gäller säkerhet och effekt. Vid ihållande DGE uppnås bättre resultat när artificiell näring, antingen parenteral eller enteral, påbörjas inom 10 dagar efter operationen (19).

Enligt dessa resultat saknas det specifika bevis för den bästa hanteringen av postoperativt näringsstöd efter PD.

Med tanke på bristen på starka bevis anser vi att det finns ett behov av en randomiserad klinisk prövning som är specifik design för att undersöka om det ges ett fullständigt näringsbehov genom parenteral matning under de första 5 dagarna efter operationen tillsammans med oral mat "efter behag" jämfört med endast oral mat "efter behag", inom ett etablerat ERAS-program, skulle kunna uppnå en minskning av sjuklighetsbördan (20).

Studiedesign och ledning

RASTA kommer att vara en randomiserad kontrollerad multicenter enkelblind, parallell arm, överlägsenhet, fas-3-studie.

Försöket kommer att genomföras på 6 institutioner med dokumenterad erfarenhet av pankreaskirurgi och som redan tillämpar ett ERAS-program (lista över deltagande centra och huvudutredare för varje center i bilaga 1).

Utbildning för prov:

Innan patientregistreringen påbörjas kommer en serie möten att organiseras för att åstadkomma:

• Korrekt definition av kriterier för behörighet, inkludering och uteslutning.
• Överensstämmelse om definition av komplikationer.
• Utbildning om randomiseringsprocess och patientinstruktion om behandlingsarmar.
• Överensstämmelse på ERAS-domäner.
• Utbildningen av resultatbedömare kommer att utföras för att uppnå överensstämmelse om förekomsten av de primära och sekundära effektmåtten. Varje deltagande center kommer att nominera två oberoende resultatbedömare. I händelse av oenighet om tilldelningen av endpoint kommer en tredje expert att ingripa för att lösa tvisten och klassificera patienterna som komplicerade eller inte. Resultatbedömare kommer att bli blinda för behandlingar
• Utbildning i hur man korrekt fyller i fallrapportformuläret.

Patienter som är kvalificerade för deltagande Vuxna patienter (ålder ≥ 18 och < 90 år) kandiderar till elektiv pankreatoduodenektomi för all periampullär eller pankreascancer.

Exklusions kriterier:

• American Society of Anaesthesiologists (ASA) fysisk statusklassificering > 3
• Viktminskning > 15 % med avseende på vanlig vikt under de senaste 6 månaderna
• Child-Pugh > A
• Ej undertecknat samtycke
• Palliativ kirurgi
• Placering av en naso-enterisk eller jejunostomi-matningssonde

Screening och randomiseringsprocesser:

Efter att ha screenats för inklusions- och uteslutningskriterier kommer patienter eller deras juridiska ombud att uppmanas att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Ännu kan försökspersoner inkluderas i studien och slumpmässigt fördelas i två armar. Randomisering kommer att utföras dagen före operation. Alla skäl för uteslutning efter visning kommer att registreras.

Studien måste godkännas av den etiska kommittén för alla deltagande centra.

Den lokala etiska kommittén, som koordinerande centrum, kommer att tillhandahålla den "inte ändringsbara domen" enligt den italienska lagstiftningen.

Försöket kommer att registreras på ClinicalTrials.gov. RASTA-försöket kommer att hanteras och koordineras av School on Medicine and Surgery vid Milano-Bicocca University vid kirurgiska avdelningen på San Gerardo Hospital, Monza, Italien. Det samordnande centret kommer också att ansvara för behandlingstilldelning och övervakning samt statistisk analys med stöd av Center of Biostatistics for Clinical Epidemiology vid Milano-Bicocca University.

Den förväntade varaktigheten för inskrivningen är cirka två år.

Procedurer (Figur 1)

Studieintervention Patienter randomiserade i behandlingsarmen kommer att behandlas med ett fullständigt ERAS-protokoll som fastställer oral mat "efter behag" plus parenteral nutrition (PN) från postoperativ dag 1. En perifer parenteral lösning med 3 påsar (mOsm < 800) innehållande kolhydrater, lipider och proteiner infunderas för att tillföra 20/25 totalt Kcal/kg i totalt 5 dagar efter operationen. I händelse av att någon komplikation uppstår som försämrar den fullständiga eller partiella återhämtningen av oral föda, kommer behandlingen att fortsätta tills det är kliniskt indicerat.

Kontrollarm Patienter randomiserade i kontrollarmen kommer att behandlas med ett fullständigt ERAS-protokoll som fastställer oral mat "efter behag". I händelse av att någon komplikation uppstår som försämrar den fullständiga återhämtningen av oral föda inom postoperativ dag 7, kommer patienterna att få parenteral näring som i den behandlade armen tills det är kliniskt indicerat.

Procedurer som är gemensamma för båda armarna Patienter i båda grupperna kommer att behandlas enligt ERAS Societys riktlinjer för perioperativ vård för PD (6). Bifogat finns ERAS riktlinjer för bukspottkörtelkirurgi. Blodsocker ≥180 mg/dL kommer att behandlas med insulininjektion (antingen subkutan eller genom kontinuerlig IV-infusion)

Randomisering och maskering

Patienterna kommer att slumpmässigt fördelas till ERAS eller ERAS plus PN kl. 20.00 de första postoperativa dagarna. Randomisering kommer att utföras av en beräknad genererad permuterad blocksekvens. En specifik kod kommer att genereras för varje center för att uppnå likvärdig gruppering. Tilldelningsförhållandet kommer att vara 1:1 med en blockstorlek på 4. Randomisering kommer att vara konkurrenskraftig mellan centra.

Kirurger kommer inte att bli blinda för behandlingsarmen. Maskering till tilldelning kommer att vara omöjlig att uppnå på grund av studiens karaktär. Patienterna kommer att utvärderas med avseende på resultat av bedömare som inte är direkt involverade i patientvården och maskeras för patienttilldelning.

Resultat

Studiens primära effektmått är komplikationsbördan mätt med Comprehensive Complication Index (CCI) (20) inom 30 dagar efter utskrivning från sjukhus.

Testad hypotes - H0-hypotes: Administrering av en parenteral näring som läggs till ERAS-protokollet kommer inte att påverka CCI jämfört med standardvård (ERAS).

- H1-hypotes: Administrering av en parenteral näring som läggs till ERAS-protokollet kommer att påverka CCI jämfört med standardvård (ERAS).

Uppföljning efter utskrivningen sker genom veckovisa polikliniska besök. Även telefonintervjuer kommer att tillåtas för att övervaka patientens hälsotillstånd, men i händelse av varningstecken eller symtom på komplikationer kommer patienterna att uppmanas att hänvisa till sjukhuset där operationen utfördes för ytterligare klinisk utvärdering.

Sekundära resultatmått kommer att vara:

• Daglig kalori levererad av TPN
• Frekvens för oplanerad TPN (kontrollgrupp)
• Frekvensen och svårighetsgraden* av komplikationer 30 dagar efter utskrivning.
• Frekvens av infektioner på operationsstället (CDC-klassificering) (21)
• Frekvensen och svårighetsgraden av POPF (22)
• Frekvens och svårighetsgrad för DGE (23)
• Frekvens och svårighetsgrad av blödningar (24)
• LOS baserat på fördefinierade kriterier och faktiska LOS
• omoperationstakten.
• takten och varaktigheten av intensivvårdsbehandlingen.
• Frekvensen av hyperglykemi (blodsocker > 180 mg/dL)
• Användning av insulin (subkutan bolus eller kontinuerlig infusion)
• Δ plasma prealbuminnivåer (baslinje, POD1 och POD 6)
• Användning av morfin
• Kroppsvikt vid 30 och 90 dagar
• Återintagningsfrekvens

• 90 dagars dödlighet

  • Svårighetsgraden av komplikationer bedöms enligt Dindo-Clavien-klassificeringen (25) (bilaga 3).

Eventuell behandlande kirurg bestämmer utskrivningsdagen enligt egen klinisk bedömning. Förutbestämda utskrivningskriterier för sjukhus kommer dock att fastställas och registreras.

Etiska betänkligheter

Patienter i båda grupperna kommer att få bästa möjliga och mest uppdaterade perioperativa vårdväg (ERAS-protokoll). Experimentgruppen kommer att behandlas med kompletterande parenteral näring för att uppnå det fulla näringsbehovet omedelbart efter operationen. Parenteral matning är redan en del av etablerad klinisk praxis och har använts sedan mer än 50 år. Den ytterligare risken för experimentgruppen är att uppleva fler episoder av hyperglykemi (blodsocker > 180 mg/dL), särskilt hos patienter med diabetes, som även om de kommer att behandlas omgående med insulin. På samma sätt kan experimentgruppen ha en ytterligare risk för plasmaelektrolytobalans, vilket enkelt kan korrigeras med standardbehandlingar. I sin tur, som argumenterats i inledningen och i hypotesförklaringen, kan experimentgruppen uppleva en minskad sjuklighetsbörda.

Säkerhetsfråga

Vi betraktade följande som biverkningar:

• antalet patienter som inte når tolerans för oral matning inom 7 dagar efter operationen
• antalet patienter som behöver insulinbehandling
• antalet patienter som behöver elektrolytkorrigeringar.
• Δ Kroppsvikt (skillnad mellan baslinje och flytning)

Datainsamling och hantering

All data kommer att samlas in i en elektronisk databas med dubbel inmatning för att säkerställa överensstämmelse i register. I händelse av saknad eller osannolik data kommer frågor att skickas till de deltagande centren för att få integrationer eller korrigeringar. Datainsamlare kommer att bli blinda för allokering.

Statistisk planering

Provstorleken på 120 patienter per grupp är nödvändig för att ge 80 % kraft för att upptäcka minst en 30 % minskning av CCI, vilket förväntas vara cirka 23 (median) (IQR 21-31) eller medelvärde 27 (±20) SD) hos komplicerade patienter i kontrollgruppen. Den hypoteserade minskningen på 30 % är baserad på god klinisk relevans. Medianvärdet för CCI på 23 är hämtat från en tidigare publikation (26). Andelen komplikationer vid denna typ av operation förväntas vara cirka 60 %.

Ett Mann-Whitney-test övervägs, typ I felfrekvens är fixerad till 5 % (två svansar) och ett förväntat bortfall på 10 % tas med i beräkningen.

För de binära slutpunkterna kommer den relativa risken (RR) med motsvarande 95 % konfidensintervall, vid jämförelse av de två grupperna, att uppskattas. För den primära slutpunkten kommer även riskskillnaden (RD) att beräknas. För de numeriska slutpunkterna skillnaden i platsparametern (dvs. median parvis skillnad) mellan de två grupperna med motsvarande 95 % konfidensintervall kommer att beräknas. Fisher test och Mann-Whitney test kommer att användas för att utvärdera univariata associationer. Förekomsten av komplikationer över tid i de två grupperna kommer att beskrivas enligt Kaplan-Meier-estimatorn.

En multivariat logistisk regressionsmodell kommer att användas för att identifiera faktorer som är associerade med den primära endpointen och för att utvärdera effekten av behandlingen med justering för eventuell kvarvarande konfounding. Med hjälp av logistisk regression kommer effekten av PN över kontroller på CCI också att undersökas inom förspecificerade undergrupper för att ta hänsyn till eventuell effektmodifiering. De fördefinierade riskfaktorerna för denna analys kommer att vara:

• NRS-2002 (≥ 3)
• BMI (>30)
• kön man)
• ålder (> 70 år)
• Charlson komorbiditetsindex (>4)
• ASA-poäng (= 3)
• Neoadjuvant behandling
• blodförlust (≥ 500 ml)
• Operationens varaktighet (> 360 min)
• Gulsot
• Gallstenting
• Diabetes
• PPPD (mot Whipple)
• PDAC (mot andra)
• Fistelriskpoäng (≥ 7)
• ERAS övergripande överensstämmelse (> 70 %) Analyser kommer att göras på den modifierade principen om intention-to-treat-analys för att representera klinisk praxis. Alla analyser kommer att utföras med R-mjukvaran.

ETISKA / JURIDISKA ASPEKTER:

AC/CE-godkännande En kopia av patientens informerade samtycke ska lämnas till CA och CE tillsammans med protokollet för skriftligt godkännande. Skriftligt godkännande av protokollet och informerat samtycke måste erhållas innan rekryteringen av patienter i studien påbörjas.

Godkännande från den behöriga myndigheten (AC) / och ett positivt yttrande från den lokala etiska kommittén (EC) måste erhållas innan experimentet påbörjas.

Forskaren måste informera CA och CE om eventuella ändringar av protokollet, som måste godkännas av båda.

Informerat samtycke Försökspersonen anses vara inskriven i studien när han frivilligt lämnar skriftligt informerat samtycke. Inget studieförfarande kommer att inledas innan det informerade samtycket har undertecknats. Innan utredaren inhämtar informerat samtycke förklarar utredaren för försökspersonen vad studien består av, vilka mål den syftar till att uppnå, vilka procedurer/behandlingar det kommer att vara nödvändigt att utföra på ämnet, eventuella fördelar för försökspersonen, såsom dessa är de förväntade biverkningarna, möjligheten att oväntade biverkningar kan inträffa och all annan information som behövs för att förstå studien; förklaringen måste ske på ett sätt och på ett språk som är förståeligt för ämnet och ägna den tid som krävs för att ämnet ska förstå studien fullt ut och ställa eventuella frågor. När denna intervjufas är över levererar utredaren det informerade samtyckesformuläret till försökspersonen som kan bestämma sig för att skriva under just nu eller ta hem, lugnt utvärdera och leverera vid ett senare tillfälle. Leverans av blanketten kommer att ske i början av anmälan.

Behandling av personuppgifter Personuppgiftsobjektet för studien måste behandlas i enlighet med den europeiska förordningen om skydd av personuppgifter (GDPR), lagstiftningsdekretet 196/2003 och efterföljande ändringar och tillägg samt all annan italiensk lag som är tillämplig på skydd av personuppgifter (hädanefter kallad "tillämplig dataskyddslagstiftning").

När det gäller personuppgifter som görs tillgängliga för arrangören i pseudoanonymiserad form, anses institutet och arrangören vara oberoende personuppgiftsansvariga för uppgifterna, var och en för sitt eget kompetensområde, och båda kommer att agera i enlighet med tillämplig dataskyddslagstiftning.

Dessutom kommer institutet och arrangören att samarbeta för att vidta nödvändiga åtgärder för att följa tillämplig dataskyddslagstiftning, och kommer också att behöva implementera lämpliga tekniska och organisatoriska åtgärder för att garantera GDPR-efterlevnadskraven.

Institutet är ansvarigt för att förse sina huvudutredare och forskningspersonal med all nödvändig information om de metoder med vilka arrangören så småningom kommer att samla in och hantera sina personuppgifter innan sådan information tillhandahålls.

Arrangören säkerställer att behandlingen av personuppgifter är korrekt enligt GDPR. Om användaren får kännedom om ett dataintrång av personuppgifter måste användaren själv skyndsamt meddela övriga användare om denna händelse, och i alla fall senast 24 timmar från kännedom om händelsen. I det här fallet måste användaren samarbeta fullt ut med de andra användarna för att åtgärda dataintrånget, uppfylla det obligatoriska meddelandet inom utsatta tider och hantera eventuella skador.