개방 췌십이지장 절제술에서 ERAS 대 ERAS Plus 인공 영양 (RASTA)

배경

수술 후 회복 강화(ERAS) 프로토콜은 현재 수술 전후 관리를 위한 표준 임상 경로로 간주됩니다(1). 이 프로토콜은 최고의 증거 기반 수술 전후 치료(1)에서 파생된 개입 번들입니다. ERAS 프로토콜의 목표는 수술 및 마취 손상의 대사 이상 결과를 감소시켜 환자 회복을 가속화하는 것입니다. ERAS 프로토콜이 구현되면 수술 관련 합병증, 입원 기간 및 의료 비용이 감소하는 것으로 나타났습니다(1).

단일 ERAS 항목의 달성은 또한 구강 음식 섭취와 몇 가지 주요 대사 경로의 빠른 회복을 촉진합니다(2). 수술 후 적절한 조직 치유 및 장기 기능의 회복/유지에는 효과적이고 효율적인 대사 반응이 필요하며, 이는 결국 효과적인 양적 및 질적 영양 기질을 필요로 합니다. ERAS 프로그램 실행의 이점에 대한 대부분의 증거는 대장 수술을 받는 환자를 대상으로 실시한 시험에서 파생됩니다. 이 코호트에서 기본 영양 위험과 영양실조 비율은 10% 미만입니다(3). 또한, 최소 침습 기술의 사용이 증가함에 따라 장 기능의 빠른 회복과 수술 후 조기 음식 재개에 대한 최적의 내성이 촉진되었습니다(4). 그 결과, 복강경 대장절제술을 받은 환자는 수술 후 정상적인 음식을 한 번에 쉽게 섭취할 수 있으며 2/3일 이내에 완전한 영양 요구량을 달성할 수 있습니다(5).

반대로, 주요 췌장 절제술은 매우 선택적인 경우를 제외하고는 복강경 접근법에 적합하지 않은 가장 복잡하고 어려운 복부 수술 중 하나입니다(6). 또한 기준선에서 영양 위험이 높거나 영양 실조인 환자의 비율이 80% 이상입니다(7). 무엇보다 췌장 수술은 췌장 누공 발생 후 1차 지연 위 배출(DGE) 또는 2차 DGE와 같은 특이한 합병증이 특징입니다. 이러한 사건은 빈번하며(최대 50%)(8) 정기적인 구강 수유 재개를 심각하게 손상시켜 환자를 심각한 수유 부족 위험에 빠뜨립니다. 따라서 췌장 수술 후 조기 경구 수유가 안전해 보인다는 사실 외에도, 적절한 영양 요구를 달성하는 목표가 선택된 경우에만 인공 영양의 사용을 승인하는 순수한 ERAS 프로토콜(9)에 의해 달성되는지에 대한 설득력 있는 데이터가 없습니다. (6). 그러나 증거의 수준은 낮습니다. 실제로 이 문제를 구체적으로 다룬 임상시험은 단 한 건뿐입니다(10). 본 연구에서 수술 후 처음 5일 동안 평균 일일 칼로리 및 단백질 섭취량은 ERAS 그룹과 기존 방식으로 관리한 그룹에서 처음 2주 동안의 평균 일일 칼로리 및 단백질 섭취량이 비슷했지만, 평균 일일 칼로리 및 단백질 섭취량은 ERAS 그룹을 약간 선호했습니다. 전반적으로, 저자들은 구강 수유를 통한 총 에너지 목표가 두 그룹 모두에서 상당히 낮았다는 것을 보여주었습니다.

발표된 많은 연구는 ERAS 프로토콜 준수 여부를 분석하지 않았으며 특히 조기 구강 수유에 대한 불완전한 데이터를 보고했습니다(11,12). Robertsonet al. (13) 구강액 재개에 대해 82%, 식이 허용에 대해 86%의 준수율을 보고했습니다. 반대로, 또 다른 대규모 시험(14)에서 수술 후 구강 액체는 환자의 55%, 고형 음식은 53%가 견딜 수 있었지만 주요 합병증이 있는 환자의 순응도는 상당히 떨어졌습니다.

따라서 이용 가능한 증거는 췌장 수술 후 ERAS 프로토콜 내에서 조기 구강 수유("마음대로" 음식)를 사용한 영양 섭취가 부분적으로만 적절할 수 있음을 시사합니다. 전문가 의견(15)에 따르면 영양실조 환자나 영양실조 발생 위험이 높은 환자, 수술 후 초기에 중증으로 발전한 환자, 내약성이 없는 영양상태가 좋은 환자에서 수술 후 조기에 인공 영양공급을 시행해야 한다. 어떤 이유로든 수술 후 7일까지 칼로리 및 단백질 요구량의 최소 50%를 충족해야 합니다. 대신, 중환자의 임상 영양에 대한 다른 국제 지침(16)에서는 입원 후 처음 3~7일 동안의 허용된 부족 섭취가 이환율 및 사망률 감소와 관련이 있다고 명시하고 있습니다. 장기 시스템. 최근의 한 RCT는 PD를 제출하고 수술 후 10일 동안 "입으로 물지 않음"을 유지한 환자에서 즉각적인 비경구 영양 공급이 관 경장 영양과 비교할 때 합병증이 적다는 것을 보여주었습니다(17). 한 체계적 검토(18)는 PD 후 5가지 수유 경로의 결과를 비교했으며 안전성과 효능 면에서 차이가 없다고 보고했습니다. 지속적인 DGE에서 비경구 또는 경장 인공 영양이 수술 10일 이내에 시작될 때 더 나은 결과를 얻을 수 있습니다(19).

이러한 결과에 따르면 PD 후 수술 후 영양 지원의 최선의 관리에 관한 구체적인 근거는 없다.

강력한 증거가 부족하다는 점을 감안할 때, 우리는 수술 후 첫 5일 동안 비경구 영양 공급과 "자유" 경구 음식 공급으로 완전한 영양 요구 사항을 제공하는지 여부를 조사하기 위해 특별히 설계된 무작위 임상 시험이 필요하다고 생각합니다. 확립된 ERAS 프로그램 내에서 "마음대로" 경구 음식은 이환율 부담을 줄일 수 있습니다(20).

연구 설계 및 관리

RASTA는 무작위 통제 다기관 단일 맹검, 평행군, 우월성, 3상 시험이 될 것입니다.

임상은 췌장 수술 경험이 있고 이미 ERAS 프로그램을 적용한 6개 기관에서 실시될 예정이다(참가 센터 목록 및 각 센터의 책임 연구원은 부록 1 참조).

사전 시험 교육:

환자 등록을 시작하기 전에 다음을 수행하기 위해 일련의 회의가 구성됩니다.

• 적격성, 포함 및 제외 기준의 올바른 정의.
• 합병증의 정의에 대한 일치.
• 치료군에 대한 무작위화 과정 및 환자 교육에 대한 교육.
• ERAS 도메인에 대한 일치.
• 결과 평가자의 교육은 1차 및 2차 종료점의 발생에 대한 일치를 달성하기 위해 수행됩니다. 각 참여 센터는 두 명의 독립적인 결과 평가자를 지명합니다. 끝점 지정에 불일치가 있는 경우 제3의 전문가가 개입하여 분쟁을 해결하고 환자를 복합 환자로 분류합니다. 결과 평가자는 치료에 대해 눈이 멀게 됩니다.
• 사례 보고서 양식을 올바르게 작성하는 방법에 대한 교육.

참여 자격이 있는 환자 팽대부 주위암 또는 췌장암에 대한 선택적 췌장 십이지장 절제술을 받을 수 있는 성인 환자(18세 이상 및 90세 미만) 후보.

제외 기준:

• American Society of Anaesthesiologists(ASA) 신체 상태 분류 > 3
• 지난 6개월 동안 체중이 평소 체중의 15% 이상 감소
• 차일드-푸 > A
• 서명되지 않은 동의
• 완화 수술
• 비장 또는 공장 절개술 공급 튜브 배치

선별 및 무작위화 과정:

포함 및 제외 기준에 대한 심사를 거친 후 환자 또는 법적 대리인은 서면 동의서에 서명해야 합니다. 피험자는 연구에 등록하고 무작위로 2개의 아암으로 할당할 수 있습니다. 무작위 추출은 수술 전날에 수행됩니다. 심사 후 제외 사유는 모두 기록됩니다.

이 연구는 모든 참여 센터의 윤리 위원회의 승인을 받아야 합니다.

조정 센터인 지역 윤리 위원회는 이탈리아 법률에 따라 "보정할 수 없는 판결"을 제공합니다.

시험은 ClinicalTrials.gov에 등록됩니다. THE RASTA 시험은 이탈리아 몬자에 있는 San Gerardo 병원 외과의 Milano-Bicocca University 의학 및 외과 학교에서 관리하고 조정합니다. 조정 센터는 또한 치료 할당 및 모니터링, 밀라노-비코카 대학의 임상 역학을 위한 생물 통계학 센터의 지원으로 통계 분석을 담당할 것입니다.

예상 등록 기간은 약 2년입니다.

절차(그림 1)

연구 개입 치료 부문에서 무작위로 배정된 환자는 수술 후 1일부터 "마음대로" 경구 음식과 비경구 영양(PN)을 설정하는 전체 ERAS 프로토콜로 치료를 받게 됩니다. 탄수화물, 지질 및 단백질을 함유한 3백 구획 말초 비경구 용액(mOsm < 800)을 주입하여 수술 후 총 ​​5일 동안 총 20/25 Kcal/kg을 전달합니다. 경구 음식의 전체 또는 부분 회복을 방해하는 합병증이 발생하는 경우, 치료는 임상적으로 지시될 때까지 계속됩니다.

컨트롤 암 컨트롤 암에 무작위 배정된 환자는 "마음대로" 구강 음식을 설정하는 전체 ERAS 프로토콜로 치료됩니다. 수술 후 7일 이내에 경구 음식의 완전한 회복을 방해하는 합병증이 발생하는 경우, 환자는 임상적으로 지시될 때까지 치료받은 팔에서와 같이 비경구 영양을 공급받습니다.

두 팔에 공통적인 절차 두 그룹의 환자는 PD(6)의 수술 전후 관리에 대한 ERAS Society 지침에 따라 치료됩니다. 췌장 수술에 대한 ERAS 가이드라인을 첨부합니다. 혈당 ≥180mg/dL은 인슐린 주사(피하 또는 지속적인 IV 주입)로 치료됩니다.

무작위화 및 마스킹

환자는 수술 후 첫 날 오후 8시에 ERAS 또는 ERAS + PN에 무작위로 배정됩니다. 무작위화는 계산 생성 순열 블록 시퀀스에 의해 수행됩니다. 동등한 그룹화를 달성하기 위해 각 센터에 대해 특정 코드가 생성됩니다. 할당 비율은 1:1이며 블록 크기는 4입니다. 무작위화는 센터 간에 경쟁적입니다.

외과 의사는 치료 팔에 눈이 멀지 않습니다. 할당에 대한 마스킹은 연구의 특성상 달성할 수 없습니다. 환자는 환자 치료에 직접 관여하지 않고 환자 할당에 가려지지 않은 평가자에 의해 결과에 대해 평가됩니다.

결과

시험의 1차 종점은 퇴원 후 30일 이내에 종합 합병증 지수(CCI)(20)로 측정한 합병증 부담입니다.

검증된 가설 - H0 가설: ERAS 프로토콜에 추가된 비경구 영양의 투여는 표준 치료(ERAS)와 비교할 때 CCI에 영향을 미치지 않을 것입니다.

- H1 가설: ERAS 프로토콜에 추가된 비경구 영양의 투여는 표준 치료(ERAS)와 비교하여 CCI에 영향을 미칠 것입니다.

퇴원 후 후속 조치는 매주 외래 방문으로 이루어집니다. 또한 환자의 건강 상태를 모니터링하기 위해 전화 인터뷰가 허용되지만 합병증의 경고 징후 또는 증상이 있는 경우 환자는 추가 임상 평가를 위해 수술을 수행한 병원을 참조하도록 요청받을 것입니다.

이차 결과 측정은 다음과 같습니다.

• TPN에서 제공하는 일일 칼로리
• 계획되지 않은 TPN 비율(대조군)
• 퇴원 후 30일 시점의 합병증 비율 및 중증도*.
• 수술 부위 감염률(CDC 분류)(21)
• POPF의 비율과 심각도(22)
• 당선총재의 비율 및 심각도(23)
• 출혈의 속도와 중증도 (24)
• 미리 정의된 기준에 따른 LOS 및 실제 LOS
• 재수술율.
• 집중 치료 치료의 속도와 기간.
• 고혈당증(혈당 > 180 mg/dL) 비율
• 인슐린 사용(피하 볼루스 또는 연속 주입)
• Δ 혈장 프리알부민 수준(기준선, POD1 및 POD 6)
• 모르핀 사용
• 30일 및 90일의 체중
• 재입학률

• 90일 사망

  • 합병증의 중증도는 Dindo-Clavien 분류(25)(부록 3)에 따라 점수가 매겨집니다.

주치의는 자신의 임상적 판단에 따라 퇴원일을 결정합니다. 단, 사전에 정해진 퇴원기준을 설정하여 기록한다.

윤리적 고려

두 그룹의 환자는 가능한 가장 최신의 수술 전후 관리 경로(ERAS 프로토콜)를 받게 됩니다. 실험군은 수술 직후 완전한 영양 요구량을 달성하기 위해 보충적인 비경구 영양으로 치료될 것입니다. 비경구 영양법은 이미 확립된 임상 실습의 일부이며 50년 이상 사용되었습니다. 실험군에 대한 추가 위험은 특히 인슐린으로 즉시 치료될 당뇨병 환자에서 고혈당증(혈당 > 180 mg/dL)의 더 많은 에피소드를 경험하는 것입니다. 유사하게, 실험 그룹은 혈장 전해질 불균형의 추가 위험이 있을 수 있으며, 이는 표준 치료로 쉽게 수정할 수 있습니다. 차례로 서론 섹션과 가설 진술에서 주장한 것처럼 실험 그룹은 이환율 부담이 감소할 수 있습니다.

안전 문제

우리는 부작용으로 다음을 고려했습니다.

• 수술 후 7일 이내에 경구 수유에 대한 내성에 도달하지 못한 환자의 수
• 인슐린 치료가 필요한 환자 수
• 전해질 교정이 필요한 환자의 수.
• Δ 체중(기준선과 방전 사이의 차이)

데이터 수집 및 관리

모든 데이터는 기록의 일관성을 보장하기 위해 이중 입력이 있는 전자 데이터베이스에 수집됩니다. 누락되거나 타당하지 않은 데이터의 경우 통합 또는 수정을 위해 참여 센터에 쿼리가 우편으로 전송됩니다. 데이터 수집자는 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

통계 계획

그룹당 120명의 환자 샘플 크기는 CCI의 최소 30% 감소를 감지하기 위한 80% 검정력을 제공하는 데 필요하며, 이는 약 23(중앙값)(IQR 21-31) 또는 평균 27(±20 SD) 대조군의 복잡한 환자에서. 가정된 30%의 감소는 건전한 임상적 타당성을 기반으로 합니다. 23의 중앙값 CCI는 이전 간행물(26)에서 검색됩니다. 이러한 유형의 수술에서 합병증의 비율은 약 60%로 예상됩니다.

Mann-Whitney 검정이 고려되고, 제1종 오류율은 5%(두 꼬리)로 고정되고 10%의 예상 탈락이 고려됩니다.

이진 종료점의 경우 두 그룹을 비교하는 해당 95% 신뢰 구간의 상대 위험도(RR)가 추정됩니다. 1차 종료점의 경우 위험 차이(RD)도 계산됩니다. 숫자 끝점의 경우 위치 매개변수의 차이(즉, 해당 95% 신뢰 구간을 사용하여 두 그룹 간의 중앙값 쌍별 차이)가 계산됩니다. 단변량 연관성을 평가하기 위해 Fisher 테스트와 Mann-Whitney 테스트가 채택됩니다. 두 그룹에서 시간 경과에 따른 합병증의 발생률은 Kaplan-Meier 추정기에 따라 설명됩니다.

다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 1차 종점과 관련된 요인을 식별하고 가능한 잔여 교란에 대한 치료 조정 효과를 평가합니다. 로지스틱 회귀를 사용하여 CCI에 대한 통제에 대한 PN의 효과는 가능한 효과 수정을 설명하기 위해 미리 지정된 하위 그룹 내에서도 조사됩니다. 이 분석을 위해 미리 지정된 위험 요소는 다음과 같습니다.

• NRS-2002(≥ 3)
• BMI(> 30)
• 성별(남성)
• 연령(> 70세)
• 찰슨 동반이환 지수(>4)
• ASA 점수(= 3)
• 선행 치료
• 혈액 손실(≥ 500mL)
• 수술 시간(> 360분)
• 황달
• 담도 스텐트
• 당뇨병
• PPPD(대 휘플)
• PDAC(기타 대비)
• 누공 위험 점수(≥ 7)
• ERAS 전체 준수(> 70%) 임상 실습을 나타내기 위해 수정된 치료 의도 분석 원칙에 따라 분석이 수행됩니다. 모든 분석은 R 소프트웨어로 수행됩니다.

윤리적/법적 측면:

AC / CE 승인 환자의 동의서 사본을 서면 승인을 위한 프로토콜과 함께 CA 및 CE에 제출해야 합니다. 연구에서 환자 모집을 시작하기 전에 계획서의 서면 승인과 정보에 입각한 동의를 얻어야 합니다.

관할 당국(AC)의 승인 및 지역 윤리 위원회(EC)의 호의적인 의견은 실험 시작 전에 얻어야 합니다.

연구원은 프로토콜에 대한 모든 수정 사항을 CA와 CE에 알려야 하며 두 사람의 승인을 받아야 합니다.

정보에 입각한 동의 피험자가 자발적으로 서면 동의를 제공하면 연구에 등록된 것으로 간주됩니다. 사전 동의서에 서명하기 전에 연구 절차가 시작되지 않습니다. 정보에 입각한 동의를 얻기 전에 연구자는 피험자에게 연구가 무엇으로 구성되어 있는지, 달성하려는 목적이 무엇인지, 피험자에게 어떤 절차/치료가 필요한지, 피험자에게 다음과 같은 이점이 있는지 설명합니다. 예상되는 이상 반응, 예상치 못한 이상 반응이 발생할 가능성 및 연구를 이해하는 데 필요한 기타 정보입니다. 설명은 피험자가 이해할 수 있는 방식과 언어로 이루어져야 하며 피험자가 연구를 완전히 이해하고 질문하는 데 필요한 시간을 할애해야 합니다. 이 면담 단계가 끝나면 조사관은 즉시 서명하거나 나중에 집에 가져가 침착하게 평가하고 전달하기로 결정할 수 있는 피험자에게 정보에 입각한 동의서를 전달합니다. 양식의 전달은 등록 초기에 이루어집니다.

개인 데이터의 취급 연구의 개인 데이터 개체는 개인 데이터 보호에 관한 유럽 규정(GDPR), 입법령 196/2003 및 후속 개정 및 추가 사항 및 다음에 적용되는 기타 이탈리아 법률에 따라 취급되어야 합니다. 개인 데이터 보호(이후 "해당 데이터 보호법"이라고 함).

유사 익명 형식으로 기획자에게 제공되는 개인 데이터와 관련하여 연구소와 기획자는 각각 고유한 권한 영역에 대해 데이터의 독립적인 데이터 컨트롤러로 간주되며 둘 다 해당 데이터 보호법을 준수하여 행동합니다.

또한 연구소와 기획자는 해당 데이터 보호법을 준수하기 위해 필요한 조치를 취하기 위해 협력할 것이며 GDPR 준수 요구 사항을 보장하기 위해 적절한 기술적 및 조직적 조치를 구현해야 합니다.

연구소는 그러한 정보가 제공되기 전에 기획자가 궁극적으로 그들의 개인 데이터를 수집하고 관리하는 방법과 관련하여 필요한 모든 정보를 수석 연구원 및 연구 직원에게 제공할 책임이 있습니다.

기획자는 GDPR에서 요구하는 개인 데이터 처리의 정확성을 보장합니다. 사용자가 개인 데이터의 데이터 침해를 알게 된 경우 사용자 자신은 이 이벤트를 다른 사용자에게 즉시 알려야 하며 어떠한 경우에도 이벤트를 알게 된 후 24시간 이내에 알려야 합니다. 이 경우 이용자는 기한 내에 의무 고지사항을 이행하고 피해가 없도록 처리하는 등 다른 이용자와 충분히 협조하여 정보침해를 구제하여야 합니다.