在健康志愿者和 PiXZ 受试者中口服 ZF874 的单次递增和重复剂量研究
一项双盲、随机、安慰剂对照研究，以评估健康志愿者和 PiXZ 受试者口服单剂量递增和重复剂量的 ZF874 的安全性、耐受性和药代动力学
本研究由两部分组成。 A 部分：将在双盲、随机、安慰剂对照和剂量递增设计中测试单剂量的 ZF874（第 7 组除外，该组将是开放标签且不含安慰剂）。 最多 7 组 6-8 名健康志愿者将接受口服剂量的 ZF874 或匹配的安慰剂（6 名活性药物：第 1-6 组中有 2 名安慰剂；第 7 组中有 6 名活性药物）。 前 2 名受试者（1 名活性药物和 1 名安慰剂）的给药将在第 1-6 组的其余受试者给药之前进行，早上在禁食状态下给药。 仅当先前最高剂量的安全性和耐受性可接受且 ZF874 的血浆浓度预计保持在安全审查小组确定的毒代动力学暴露限度以下时，才会增加剂量。 第 7 组将由 6 名受试者组成，他们都将在食用标准高脂肪早餐后接受 ZF874。 在第 7 组中不需要先给前 2 名受试者给药，因为第 3 组中有 6 名受试者已经安全地接受了该剂量的 ZF874，而第 4 组和第 5 组中有 12 名受试者已经安全地接受了更高剂量。
选择 A 部分第 7 组的剂量是因为该剂量先前已给予第 3 组禁食的受试者，并且安全且耐受性良好，可以比较食物的影响，并且在 A 部分中测试了更高的剂量没有安全问题。
B 部分：携带至少一个 Z 突变 alpha-1-抗胰蛋白酶 (Z-A1AT) 等位基因的受试者（PiXZ 受试者）的多次剂量递增：最多 4 组，每组最多 5 名 PiXZ 受试者将被纳入 B 部分（第 1 组- 4). 在第 1 组中，最多 4 名受试者将连续 28 天每天两次接受 ZF874 或安慰剂剂量。 为 B 部分第 1 组选择的剂量水平（剂量和剂量方案）将基于对 A 部分的可用结果的审查。在第 2-4 组中，最多 5 名 PiXZ 受试者将每天口服两次 ZF874，持续 28 天；没有受试者会接受安慰剂。 第 2-4 组的剂量不会超过 A 部分中已经给出的剂量。
研究概览
详细说明
A 部分：计划招募最多 54 名健康男性和女性，分为最多 7 个组。 前 6 组中的每组将由 8 个科目组成，第 7 组将由 6 个科目组成。 在前 6 组中，受试者将在禁食状态下接受一剂或两剂口服剂量的 ZF874 或安慰剂。 ZF874 将有多达 7 个剂量水平。 在前 6 组中的每组中，两名受试者（一名安慰剂，一名 ZF874）将以双盲方式在该组其余成员之前至少 23 小时给药。 在领先受试者没有任何安全问题的情况下，将以至少 10 分钟的间隔对其余受试者给药。 第 7 组不需要在组的其余部分之前对前 2 名受试者给药，因为队列 3 中有 6 名受试者已经安全地接受了该剂量的 ZF874，并且队列 4 和 5 中有 12 名受试者已经安全地接受了更高剂量。 在第 7 组中，所有受试者将在食用高脂肪早餐后口服单剂 ZF874。 所有受试者都将在试验药物给药前的 28 天内接受筛查。 从服药前 1 天（第 -1 天）到服药后 48 小时（第 3 天），受试者将留在病房。 他们将在服药后 5-7 天（第 6-8 天）返回进行随访。
B 部分：在第 1 组中，最多 4 名受试者将连续 28 天接受每天两次剂量的 ZF874 或安慰剂（最多 3 名活性：最多 2 名安慰剂）。 为 B 部分第 1 组选择的剂量水平（剂量和剂量方案）将基于对 A 部分的可用结果的审查。
在第 2-4 组中，最多 5 名 PiXZ 受试者将每天两次口服 ZF874，持续 28 天；没有受试者会接受安慰剂。 将在审查前几组的可用安全性和药代动力学结果后选择剂量，但不会超过 A 部分中已经给出的剂量。
受试者将在试验药物给药前 84 天内接受预筛选以确认 PiXZ 基因型。 一旦他们的基因型得到确认，他们将在研究药物给药前的 28 天内接受筛查。 从第一次给药前 1 天（第 -1 天）到接受第二次给药后 1 小时（第 2 天），受试者将留在病房内。 然后他们将在返回病房之前参加 6 次门诊就诊，并从第 27 天到最后一次给药后 24 小时（第 29 天）住院。 他们将在第 36、43 和 50 天返回进行进一步的门诊就诊，并在最后一次给药后 28-30 天（第 56-58 天）进行随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Barnsley、英国、S75 3DL
- MAC Clinical Research, Barnsley
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Leeds、英国、LS10 1DU
- MAC Clinical Research, Leeds
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London、英国、NW10 7EW
- Hammersmith Medicines Research
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Stockton-on-Tees、英国、TS17 6EW
- MAC Clinical Research, Teesside
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Greater Manchester
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Manchester、Greater Manchester、英国、M13 9NQ
- MAC Clinical Research Manchester
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- A 部分：同意时年龄在 18-65 岁之间的健康白人男性或女性； B 部分：一般健康状况良好的男性或女性，同意时年龄在 18-72 岁之间。
- 体重指数 18.0-30.0 kg/m^2（A部分）和18.0-35.0 公斤/米^2（B部分）。
- 能够理解试验的性质以及参与试验的任何危险。 能够与研究者进行满意的沟通并参与并遵守整个试验的要求
- 愿意给予书面完全知情同意参与
- 同意遵守试验的避孕要求
- 同意在研究期间和试验药物治疗后最多 3 个月内不献血或献血
- 在英国注册全科医生
- 愿意书面同意将数据输入过度志愿预防系统[仅限 B 部分]
- 确认基因型至少有一个 Z alpha-1-抗胰蛋白酶等位基因 (PiXZ)
排除标准：
- 怀孕或哺乳期妇女，或性活跃且未使用高效避孕方法的有生育能力的妇女
- 临床相关的异常病史、体格检查结果、心电图或试验前筛选评估中可能干扰试验目标或志愿者安全的实验室值
- 足以使志愿者参与试验无效或使其不必要地危险的急性或慢性疾病或慢性病史
- 内分泌、甲状腺、肝、呼吸或肾功能受损、糖尿病、冠心病或任何精神病史
- 肌酐清除率 <60 mL/min/1.73m2
- 首次服用试验药物前 5 年内患有活动性癌症或积极接受癌症治疗或诊断出癌症（基底细胞癌、鳞状细胞癌（完全切除）或宫颈上皮内原位瘤除外）。
- 可能影响药物吸收的手术（例如胃旁路术）或医疗状况
- 对任何相关药物的严重不良反应的存在或病史
- 在第一次试验用药前28天内，使用研究者判断有可能影响研究结果的处方药；或在首次服用试验药物之前的 7 天内，使用草药补充剂或非处方药，布洛芬除外
- 在第一次试验药物给药前 14 天内收到 COVID-19 疫苗；在首次给药前 28 天内出现疑似与 COVID-19 相关的症状；或在第一次试验药物给药前的 28 天内接受过 COVID-19 检测呈阳性
- 在参加本研究前 3 个月内收到作为另一项临床试验一部分的研究产品（包括处方药）；在本研究筛选时的另一项临床试验的随访期间
- 最近吸毒或酗酒（筛查前 2 年内），或每天摄入超过 3 个酒精单位（男性）或每天 2 个酒精单位（女性）；或在第一次试验药物给药前 30 天内使用香烟或含尼古丁产品直至研究结束
- 筛查时仰卧位血压和心率超出范围：收缩压90-160 mm Hg，舒张压40-90 mm Hg；心率 40-100 次/分
- 志愿者不配合协议要求的可能性
- 尿检中药物滥用的证据
- 乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒检测呈阳性
- 试验前 3 个月内失血超过 400 毫升，例如作为献血者
- 全科医生反对志愿者参加试验
A 部分，仅第 7 组：
- Vegas、素食主义者，或不愿意吃含有培根的高脂肪早餐。
仅限 B 部分：
- 接受过肝移植
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：A 部分队列 1 - ZF874
在禁食状态下经口单次口服剂量的 ZF874。
剂量水平 1
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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安慰剂比较：A 部分 - ZF874 的安慰剂 - 单剂量
在禁食状态下单次口服安慰剂
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ZF874 的安慰剂
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有源比较器：A 部分队列 2 - ZF874
在禁食状态下经口单次口服剂量的 ZF874。
剂量水平 2
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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有源比较器：A 部分队列 3 - ZF874
在禁食状态下经口单次口服剂量的 ZF874。
剂量等级 3
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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有源比较器：A 部分队列 4 - ZF874
在禁食状态下经口单次口服剂量的 ZF874。
剂量等级 4
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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安慰剂比较：A 部分 - ZF874 的安慰剂 - 两剂
在禁食状态下口服两剂安慰剂（相隔 12 小时）
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ZF874 的安慰剂
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有源比较器：A 部分队列 5 - ZF874 - 两剂
在禁食状态下口服两剂 ZF874（相隔 12 小时）。
剂量等级 5
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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有源比较器：A 部分队列 6 - ZF874 - 两剂
在禁食状态下口服两剂 ZF874（相隔 12 小时）。
剂量等级 6
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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有源比较器：A 部分队列 7 - ZF874 - 单剂量
食用高脂肪早餐后口服单剂量 ZF874。
剂量等级 3
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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有源比较器：B 部分队列 1 - ZF874
每天口服两剂 ZF874（相隔 12 小时），持续 28 天。
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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安慰剂比较：B 部分队列 1 - ZF874 的安慰剂
每天口服两剂安慰剂（相隔 12 小时），持续 28 天。
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ZF874 的安慰剂
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有源比较器：B 部分队列 2 - ZF874
每天口服两剂 ZF874（相隔 12 小时），持续 28 天。
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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有源比较器：B 部分队列 3 - ZF874
每天口服两剂 ZF874（相隔 12 小时），持续 28 天。
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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有源比较器：B 部分队列 4 - ZF874
每天口服两剂 ZF874（相隔 12 小时），持续 28 天。
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ZF874 是一种新型化学伴侣蛋白，专门用于挽救 alpha-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) Z 变体的折叠。
它正在开发用于治疗由 Z 突变引起的 alpha-1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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具有异常实验室值和/或与治疗相关的不良事件的参与者人数
大体时间：A 部分：第 1 天至第 8 天； B 部分：第 1 天到第 58 天
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安全性和耐受性
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A 部分：第 1 天至第 8 天； B 部分：第 1 天到第 58 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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ZF874 及其代谢物 ZF857 在健康受试者和 PiXZ 受试者中的药代动力学
大体时间：A 部分：第 1 天到第 3 天； B 部分：第 1 天到第 29 天
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最大血浆浓度
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A 部分：第 1 天到第 3 天； B 部分：第 1 天到第 29 天
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ZF874 及其代谢物 ZF857 在健康受试者和 PiXZ 受试者中的药代动力学
大体时间：A 部分：第 1 天到第 3 天； B 部分：第 1 天到第 29 天
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最大血药浓度时间
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A 部分：第 1 天到第 3 天； B 部分：第 1 天到第 29 天
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ZF874 及其代谢物 ZF857 在健康受试者和 PiXZ 受试者中的药代动力学
大体时间：B 部分：第 1 天到第 29 天
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血药谷浓度
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B 部分：第 1 天到第 29 天
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ZF874 及其代谢物 ZF857 在健康受试者和 PiXZ 受试者中的药代动力学
大体时间：A 部分：第 1 天到第 3 天； B 部分：第 1 天到第 29 天
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最大血浆浓度/剂量
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A 部分：第 1 天到第 3 天； B 部分：第 1 天到第 29 天
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ZF874 及其代谢物 ZF857 在健康受试者和 PiXZ 受试者中的药代动力学
大体时间：A 部分：第 1 天到第 2 天
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给药后 24 小时浓度-时间曲线下面积 给药后 24 小时曲线下面积
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A 部分：第 1 天到第 2 天
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ZF874 及其代谢物 ZF857 在健康受试者和 PiXZ 受试者中的药代动力学
大体时间：A 部分：第 1 天到第 3 天
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给药后 48 小时浓度-时间曲线下面积 给药后 48 小时浓度-时间曲线下面积
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A 部分：第 1 天到第 3 天
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ZF874 及其代谢物 ZF857 在健康受试者和 PiXZ 受试者中的药代动力学
大体时间：B 部分：第 1 天到第 29 天
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给药间隔期间浓度-时间曲线下的面积
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B 部分：第 1 天到第 29 天
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ZF874 及其代谢物 ZF857 在健康受试者和 PiXZ 受试者中的药代动力学
大体时间：A 部分：第 1 天到第 3 天； B 部分：第 1 天到第 29 天
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最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积
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A 部分：第 1 天到第 3 天； B 部分：第 1 天到第 29 天
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ZF874 及其代谢物 ZF857 在健康受试者和 PiXZ 受试者中的药代动力学
大体时间：A 部分：第 1 天； B 部分：第 28 天
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终末消除半衰期
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A 部分：第 1 天； B 部分：第 28 天
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ZF874 及其代谢物 ZF857 在健康受试者和 PiXZ 受试者中的药代动力学
大体时间：A 部分：第 1 天； B 部分：第 28 天
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终端速率常数
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A 部分：第 1 天； B 部分：第 28 天
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食物对健康受试者 ZF874 及其代谢物 ZF857 药代动力学的影响
大体时间：A 部分：第 1 天到第 3 天
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最大血浆浓度/剂量
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A 部分：第 1 天到第 3 天
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食物对健康受试者 ZF874 及其代谢物 ZF857 药代动力学的影响
大体时间：A 部分：第 1 天到第 3 天
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最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积
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A 部分：第 1 天到第 3 天
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食物对健康受试者 ZF874 及其代谢物 ZF857 药代动力学的影响
大体时间：A 部分：第 1 天到第 3 天
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外推到无限时间的浓度-时间曲线下的面积
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A 部分：第 1 天到第 3 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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药效学（探索性）
大体时间：B 部分：第 1 天到第 58 天
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Z 突变的 alpha-1-抗胰蛋白酶 (Z-A1AT) 的血清水平
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B 部分：第 1 天到第 58 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Malcolm Boyce, BSc MD FRCP FFPM、HMR
- 首席研究员：Giuseppe Fiore, MSc MD、MAC Clinical Research
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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