Un estudio de dosis única ascendente y repetida de ZF874 oral en voluntarios sanos y sujetos PiXZ
Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de dosis únicas ascendentes y repetidas de ZF874 administrado por vía oral en voluntarios sanos y sujetos PiXZ
Este estudio se compone de dos partes. Parte A: probará dosis únicas de ZF874 en un diseño doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de aumento de dosis (excepto el Grupo 7, que será de etiqueta abierta y sin placebo). Hasta 7 grupos de 6-8 voluntarios sanos recibirán una dosis oral de ZF874 o un placebo equivalente (6 activos: 2 placebo en los Grupos 1-6; 6 activos en el Grupo 7). La dosificación de los primeros 2 sujetos (1 activo y 1 placebo) tendrá lugar antes de la dosificación del resto del grupo en los Grupos 1-6, con dosis matutinas administradas en ayunas. La dosis se incrementará solo si la seguridad y la tolerabilidad de la dosis más alta anterior son aceptables, y se predice que las concentraciones plasmáticas de ZF874 permanecerán por debajo del límite de exposición toxicocinético, según lo determine el Grupo de revisión de seguridad. El grupo 7 constará de 6 sujetos, todos los cuales recibirán ZF874 después de consumir un desayuno alto en grasas estándar. No se requiere la dosificación de los primeros 2 sujetos antes que el resto del grupo en el Grupo 7, ya que 6 sujetos ya han recibido ZF874 de forma segura a esta dosis en el Grupo 3 y 12 sujetos ya han recibido dosis más altas de forma segura en los Grupos 4 y 5.
La dosis seleccionada para la Parte A, Grupo 7 se eligió porque la dosis se administró previamente a sujetos en ayunas en el Grupo 3, y fue segura y bien tolerada, lo que permitió la comparación del efecto de los alimentos, y se probaron dosis más altas en la Parte A. sin preocupaciones de seguridad.
Parte B: Dosis múltiples ascendentes en sujetos que portan al menos un alelo de alfa-1-antitripsina mutado Z (Z-A1AT) (sujetos PiXZ): hasta 4 grupos de hasta 5 sujetos PiXZ se inscribirán en la Parte B (Grupos 1- 4). En el Grupo 1, hasta 4 sujetos recibirán dosis dos veces al día de ZF874 o placebo durante 28 días consecutivos. El nivel de dosis (dosis y régimen de dosis) seleccionado para el Grupo 1 de la Parte B se basará en la revisión de los resultados disponibles de la Parte A. En los Grupos 2-4, hasta 5 sujetos PiXZ recibirán ZF874 dos veces al día por vía oral durante 28 días; ningún sujeto recibirá placebo. La dosis para los Grupos 2 - 4 no excederá las dosis ya dadas en la Parte A.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Parte A: Se prevé la inscripción de hasta 54 hombres y mujeres sanos, en hasta 7 grupos. Cada uno de los primeros 6 grupos constará de 8 asignaturas y el 7º grupo constará de 6 asignaturas. Los sujetos recibirán una o dos dosis orales de ZF874 o placebo, en ayunas en los primeros 6 grupos. Habrá hasta 7 niveles de dosis de ZF874. En cada uno de los primeros 6 grupos, se dosificará a dos sujetos (un placebo, un ZF874) de manera doble ciego al menos 23 horas antes que el resto del grupo. En ausencia de problemas de seguridad en los sujetos principales, se dosificará a los sujetos restantes, a intervalos de al menos 10 minutos. No se requiere la dosificación de los primeros 2 sujetos antes que el resto del grupo en el Grupo 7, ya que 6 sujetos ya recibieron ZF874 de manera segura a esta dosis en la Cohorte 3, y 12 sujetos ya recibieron dosis más altas de manera segura en las Cohortes 4 y 5. En el Grupo 7, todos los sujetos recibirán una dosis única de ZF874 por vía oral, después de consumir un desayuno rico en grasas. Todos los sujetos serán examinados en los 28 días anteriores a su dosis de medicación de prueba. Los sujetos permanecerán en la sala desde 1 día antes de la dosis (Día -1) hasta 48 horas después de la dosis (Día 3). Regresarán para una visita de seguimiento 5 a 7 días después de su dosis (Día 6 a 8).
Parte B: En el Grupo 1, hasta 4 sujetos recibirán dosis dos veces al día de ZF874 o placebo durante 28 días consecutivos (hasta 3 activos: hasta 2 de placebo). El nivel de dosis (dosis y régimen de dosis) seleccionado para el Grupo 1 de la Parte B se basará en la revisión de los resultados disponibles de la Parte A.
En los Grupos 2-4, hasta 5 sujetos PiXZ recibirán ZF874 dos veces al día por vía oral durante 28 días; ningún sujeto recibirá placebo. Las dosis se seleccionarán después de revisar los resultados farmacocinéticos y de seguridad disponibles de los grupos anteriores, pero no excederán las dosis ya dadas en la Parte A.
Los sujetos serán preevaluados para confirmar el genotipo PiXZ dentro de los 84 días anteriores a la dosis de la medicación de prueba. Una vez que se confirme su genotipo, serán evaluados en los 28 días anteriores a la dosis de la medicación del estudio. Los sujetos permanecerán en la sala desde 1 día antes de su primera dosis (Día -1) hasta 1 hora después de recibir su segunda dosis (Día 2). Luego asistirán a 6 visitas ambulatorias antes de regresar a la sala y serán residentes desde el día 27 hasta 24 horas después de la dosis final (día 29). Regresarán para visitas ambulatorias adicionales los días 36, 43 y 50, y para una visita de seguimiento 28 a 30 días después de la dosis final (días 56 a 58).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Barnsley, Reino Unido, S75 3DL
- MAC Clinical Research, Barnsley
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Leeds, Reino Unido, LS10 1DU
- MAC Clinical Research, Leeds
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London, Reino Unido, NW10 7EW
- Hammersmith Medicines Research
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Stockton-on-Tees, Reino Unido, TS17 6EW
- MAC Clinical Research, Teesside
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Reino Unido, M13 9NQ
- MAC Clinical Research Manchester
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Parte A: hombres o mujeres caucásicos sanos, de 18 a 65 años de edad en el momento del consentimiento; Parte B: hombres o mujeres en buen estado de salud general, de 18 a 72 años de edad en el momento del consentimiento.
- Índice de masa corporal de 18,0-30,0 kg/m^2 (Parte A) y 18,0-35,0 kg/m^2 (Parte B).
- Capaz de comprender la naturaleza del ensayo y los peligros de participar en él. Capaz de comunicarse satisfactoriamente con el investigador y de participar y cumplir con los requisitos de todo el ensayo.
- Dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito para participar
- Aceptar seguir los requisitos de anticoncepción del ensayo
- Aceptar no donar sangre ni productos sanguíneos durante el estudio y hasta 3 meses después de la medicación del ensayo
- Registrado con un médico general en el Reino Unido
- Dispuesto a dar consentimiento por escrito para que se ingresen datos en el Sistema de Prevención del Voluntariado Excesivo [solo Parte B]
- Genotipo confirmado con al menos un alelo Z alfa-1-antitripsina (PiXZ)
Criterio de exclusión:
- Mujer embarazada o en período de lactancia, o mujer en edad fértil que es sexualmente activa y que no usa un método anticonceptivo altamente efectivo
- Historia clínicamente relevante, hallazgos físicos, ECG o valores de laboratorio en la evaluación de detección previa al ensayo que podrían interferir con los objetivos del ensayo o la seguridad del voluntario.
- Enfermedad aguda o crónica o antecedentes de enfermedad crónica suficientes para invalidar la participación del voluntario en el ensayo o hacerlo innecesariamente peligroso
- Deterioro de la función endocrina, tiroidea, hepática, respiratoria o renal, diabetes mellitus, enfermedad coronaria o antecedentes de cualquier enfermedad mental psicótica
- Depuración de creatinina <60 ml/min/1,73 m2
- Cáncer activo o estar activamente en terapia contra el cáncer, o diagnóstico de cáncer (excepto Carcinoma de células basales, Carcinoma de células escamosas (totalmente extirpado) o Neoplasia intraepitelial cervical in situ) en los 5 años anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba.
- Cirugía (p. ej., derivación estomacal) o afección médica que podría afectar la absorción de medicamentos
- Presencia o antecedentes de reacciones adversas graves a cualquier fármaco relevante
- Durante los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del ensayo, el uso de medicamentos recetados que el investigador considere que tienen el potencial de influir en los resultados del estudio; o durante los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba, el uso de un suplemento a base de hierbas o un medicamento de venta libre, con la excepción del ibuprofeno
- Recepción de una vacuna COVID-19 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba; exhibición de síntomas sospechosos de estar relacionados con COVID-19 dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba; o recibo de una prueba positiva de COVID-19 durante los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba
- Recepción de un producto en investigación (incluidos los medicamentos recetados) como parte de otro ensayo clínico dentro de los 3 meses anteriores a la admisión a este estudio; en el período de seguimiento de otro ensayo clínico en el momento de la selección para este estudio
- Abuso reciente de drogas o alcohol (dentro de los 2 años anteriores a la prueba), o consumo de más de 3 unidades de alcohol al día (para hombres) o 2 unidades de alcohol al día (para mujeres); o uso de cigarrillos o productos que contienen nicotina durante los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento de prueba hasta el final del estudio
- Presión arterial y frecuencia cardíaca en posición supina en el examen de detección fuera de los rangos: presión arterial sistólica de 90-160 mm Hg, diastólica de 40-90 mm Hg; frecuencia cardíaca 40-100 latidos/min
- Posibilidad de que el voluntario no coopere con los requisitos del protocolo
- Evidencia de abuso de drogas en análisis de orina.
- Prueba positiva para el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana
- Pérdida de más de 400 ml de sangre durante los 3 meses anteriores al ensayo, por ejemplo, como donante de sangre
- Objeción del médico general a que el voluntario ingrese al juicio
Parte A, cohorte 7 solamente:
- Veganos, vegetarianos o que no estén dispuestos a comer un desayuno rico en grasas que contenga tocino.
Parte B solamente:
- Trasplantado de hígado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Parte A Cohorte 1 - ZF874
Dosis oral única de ZF874 por vía oral en ayunas.
Nivel de dosis 1
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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Comparador de placebos: Parte A - Placebo a ZF874 - Dosis única
Dosis oral única de placebo por vía oral en ayunas
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Placebo a ZF874
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Comparador activo: Parte A Cohorte 2 - ZF874
Dosis oral única de ZF874 por vía oral en ayunas.
Nivel de dosis 2
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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Comparador activo: Parte A Cohorte 3 - ZF874
Dosis oral única de ZF874 por vía oral en ayunas.
Nivel de dosis 3
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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Comparador activo: Parte A Cohorte 4 - ZF874
Dosis oral única de ZF874 por vía oral en ayunas.
Nivel de dosis 4
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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Comparador de placebos: Parte A - Placebo a ZF874 - Dos dosis
Dos dosis de placebo (con 12 h de diferencia) por vía oral en ayunas
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Placebo a ZF874
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Comparador activo: Parte A Cohorte 5 - ZF874 - Dos dosis
Dos dosis de ZF874 (con 12 h de diferencia) por vía oral en ayunas.
Nivel de dosis 5
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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Comparador activo: Parte A Cohorte 6 - ZF874 - Dos dosis
Dos dosis de ZF874 (con 12 h de diferencia) por vía oral en ayunas.
Nivel de dosis 6
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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Comparador activo: Parte A Cohorte 7 - ZF874 - Dosis única
Dosis oral única de ZF874 por vía oral después de consumir un desayuno rico en grasas.
Nivel de dosis 3
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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Comparador activo: Parte B Cohorte 1 - ZF874
Dos dosis de ZF874 (con 12 h de diferencia) por vía oral al día durante 28 días.
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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Comparador de placebos: Parte B Cohorte 1 - Placebo a ZF874
Dos dosis de placebo (con 12 horas de diferencia) por vía oral al día durante 28 días.
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Placebo a ZF874
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Comparador activo: Parte B Cohorte 2 - ZF874
Dos dosis de ZF874 (con 12 h de diferencia) por vía oral al día durante 28 días.
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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Comparador activo: Parte B Cohorte 3 - ZF874
Dos dosis de ZF874 (con 12 h de diferencia) por vía oral al día durante 28 días.
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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Comparador activo: Parte B Cohorte 4 - ZF874
Dos dosis de ZF874 (con 12 h de diferencia) por vía oral al día durante 28 días.
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ZF874 es una nueva chaperona química diseñada específicamente para rescatar el plegamiento de la variante Z de alfa-1-antitripsina (A1AT).
Se está desarrollando para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD) causada por la mutación Z.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con valores de laboratorio anormales y/o eventos adversos relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1 a Día 8; Parte B: Día 1 a Día 58
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Seguridad y tolerabilidad
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Parte A: Día 1 a Día 8; Parte B: Día 1 a Día 58
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos y sujetos PiXZ
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1 a Día 3; Parte B: Día 1 a Día 29
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concentración plasmática máxima
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Parte A: Día 1 a Día 3; Parte B: Día 1 a Día 29
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Farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos y sujetos PiXZ
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1 a Día 3; Parte B: Día 1 a Día 29
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tiempo de máxima concentración plasmática
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Parte A: Día 1 a Día 3; Parte B: Día 1 a Día 29
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Farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos y sujetos PiXZ
Periodo de tiempo: Parte B: Día 1 a Día 29
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concentración plasmática mínima
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Parte B: Día 1 a Día 29
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Farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos y sujetos PiXZ
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1 a Día 3; Parte B: Día 1 a Día 29
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concentración/dosis plasmática máxima
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Parte A: Día 1 a Día 3; Parte B: Día 1 a Día 29
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Farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos y sujetos PiXZ
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1 a Día 2
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área bajo la curva de concentración-tiempo durante las 24 horas posteriores a la dosis área bajo la curva a las 24 horas posteriores a la dosis
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Parte A: Día 1 a Día 2
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Farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos y sujetos PiXZ
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1 a Día 3
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área bajo la curva de concentración-tiempo durante las 48 horas posteriores a la dosis área bajo la curva de concentración-tiempo hasta las 48 horas posteriores a la dosis
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Parte A: Día 1 a Día 3
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Farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos y sujetos PiXZ
Periodo de tiempo: Parte B: Día 1 a Día 29
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área bajo la curva de concentración-tiempo durante el intervalo de dosificación
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Parte B: Día 1 a Día 29
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Farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos y sujetos PiXZ
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1 a Día 3; Parte B: Día 1 a Día 29
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área bajo la curva de concentración-tiempo hasta la última concentración medible
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Parte A: Día 1 a Día 3; Parte B: Día 1 a Día 29
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Farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos y sujetos PiXZ
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1; Parte B: Día 28
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vida media de eliminación terminal
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Parte A: Día 1; Parte B: Día 28
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Farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos y sujetos PiXZ
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1; Parte B: Día 28
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constante de velocidad terminal
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Parte A: Día 1; Parte B: Día 28
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Efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1 a Día 3
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concentración/dosis plasmática máxima
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Parte A: Día 1 a Día 3
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Efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1 a Día 3
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área bajo la curva de concentración-tiempo hasta la última concentración medible
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Parte A: Día 1 a Día 3
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Efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de ZF874 y su metabolito ZF857 en sujetos sanos
Periodo de tiempo: Parte A: Día 1 a Día 3
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área bajo la curva concentración-tiempo extrapolada a tiempo infinito
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Parte A: Día 1 a Día 3
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Farmacodinamia (Exploratoria)
Periodo de tiempo: Parte B: Día 1 a Día 58
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Niveles séricos de alfa-1-antitripsina mutada en Z (Z-A1AT)
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Parte B: Día 1 a Día 58
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Malcolm Boyce, BSc MD FRCP FFPM, HMR
- Investigador principal: Giuseppe Fiore, MSc MD, MAC Clinical Research
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ZF-0101
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .