Uno studio a dose singola ascendente e ripetuta di ZF874 orale in volontari sani e soggetti PiXZ
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di dosi singole ascendenti e ripetute di ZF874 somministrato per via orale in volontari sani e soggetti PiXZ
Questo studio si compone di due parti. Parte A: testerà singole dosi di ZF874 in un progetto in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con aumento della dose (eccetto il Gruppo 7, che sarà in aperto e senza placebo). Fino a 7 gruppi di 6-8 volontari sani riceveranno una dose orale di ZF874 o placebo corrispondente (6 attivi: 2 placebo nei gruppi 1-6; 6 attivi nel gruppo 7). La somministrazione dei primi 2 soggetti (1 attivo e 1 placebo) avverrà prima della somministrazione del resto del gruppo nei Gruppi 1-6, con dosi mattutine somministrate a digiuno. La dose verrà aumentata solo se la sicurezza e la tollerabilità della dose più alta precedente sono accettabili e si prevede che le concentrazioni plasmatiche di ZF874 rimangano al di sotto del limite di esposizione tossicocinetica, come determinato dal Safety Review Group. Il gruppo 7 sarà composto da 6 soggetti, i quali riceveranno ZF874 dopo aver consumato una colazione standard ad alto contenuto di grassi. La somministrazione dei primi 2 soggetti prima del resto del gruppo non è richiesta nel Gruppo 7, poiché 6 soggetti hanno già ricevuto ZF874 a questa dose nel Gruppo 3 e 12 soggetti hanno già ricevuto dosi più elevate nei Gruppi 4 e 5.
La dose selezionata per la Parte A, Gruppo 7 è stata scelta poiché la dose era stata precedentemente somministrata a soggetti a digiuno nel Gruppo 3 ed era sicura e ben tollerata, consentendo il confronto per l'effetto del cibo, e dosi più elevate sono state testate nella Parte A senza problemi di sicurezza.
Parte B: Dosi multiple ascendenti in soggetti portatori di almeno un allele Z mutato alfa-1-antitripsina (Z-A1AT) (soggetti PiXZ): fino a 4 gruppi di massimo 5 soggetti PiXZ saranno arruolati nella Parte B (Gruppi 1- 4). Nel gruppo 1, fino a 4 soggetti riceveranno dosi due volte al giorno di ZF874 o placebo per 28 giorni consecutivi. Il livello di dose (dose e regime posologico) selezionato per la Parte B Gruppo 1 si baserà sulla revisione dei risultati disponibili dalla Parte A. Nei Gruppi 2-4, fino a 5 soggetti PiXZ riceveranno ZF874 due volte al giorno per via orale per 28 giorni; nessun soggetto riceverà il placebo. La dose per i Gruppi 2 - 4 non supererà le dosi già fornite nella Parte A.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Parte A: è prevista l'arruolamento di un massimo di 54 uomini e donne sani, in un massimo di 7 gruppi. Ciascuno dei primi 6 gruppi sarà composto da 8 soggetti e il 7° gruppo sarà composto da 6 soggetti. I soggetti riceveranno una o due dosi orali di ZF874 o placebo, a digiuno nei primi 6 gruppi. Ci saranno fino a 7 livelli di dose di ZF874. In ciascuno dei primi 6 gruppi, due soggetti (un placebo, un ZF874) devono essere dosati in doppio cieco almeno 23 ore prima del resto del gruppo. In assenza di problemi di sicurezza nei soggetti principali, i restanti soggetti saranno dosati, a intervalli di almeno 10 minuti. La somministrazione dei primi 2 soggetti prima del resto del gruppo non è richiesta nel Gruppo 7, poiché 6 soggetti hanno già ricevuto ZF874 a questa dose nella Coorte 3 e 12 soggetti hanno già ricevuto dosi più elevate nelle Coorti 4 e 5. Nel gruppo 7, tutti i soggetti riceveranno una singola dose di ZF874 per via orale, dopo aver consumato una colazione ricca di grassi. Tutti i soggetti saranno sottoposti a screening nei 28 giorni prima della loro dose di farmaco di prova. I soggetti saranno residenti in reparto da 1 giorno prima della loro dose (Giorno -1) fino a 48 ore dopo la somministrazione (Giorno 3). Torneranno per una visita di follow-up 5-7 giorni dopo la loro dose (giorno 6-8).
Parte B: nel Gruppo 1, fino a 4 soggetti riceveranno dosi due volte al giorno di ZF874 o placebo per 28 giorni consecutivi (fino a 3 attivi: fino a 2 placebo). Il livello di dose (dose e regime posologico) selezionato per la Parte B Gruppo 1 si baserà sulla revisione dei risultati disponibili della Parte A.
Nei gruppi 2-4, fino a 5 soggetti PiXZ riceveranno ZF874 due volte al giorno per via orale per 28 giorni; nessun soggetto riceverà il placebo. Le dosi saranno selezionate dopo aver esaminato i risultati disponibili di sicurezza e farmacocinetica dei gruppi precedenti, ma non supereranno le dosi già fornite nella Parte A.
I soggetti verranno preselezionati per confermare il genotipo PiXZ entro 84 giorni prima della loro dose del farmaco di prova. Una volta confermato il loro genotipo, verranno sottoposti a screening nei 28 giorni precedenti la dose del farmaco in studio. I soggetti rimarranno in reparto da 1 giorno prima della loro prima dose (Giorno -1) fino a 1 ora dopo aver ricevuto la loro seconda dose (Giorno 2). Parteciperanno quindi a 6 visite ambulatoriali prima di tornare in reparto e saranno residenti dal giorno 27 fino a 24 ore dopo l'ultima dose (giorno 29). Torneranno per ulteriori visite ambulatoriali nei giorni 36, 43 e 50 e per una visita di follow-up 28-30 giorni dopo la loro dose finale (giorni 56-58).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Barnsley, Regno Unito, S75 3DL
- MAC Clinical Research, Barnsley
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Leeds, Regno Unito, LS10 1DU
- MAC Clinical Research, Leeds
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London, Regno Unito, NW10 7EW
- Hammersmith Medicines Research
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Stockton-on-Tees, Regno Unito, TS17 6EW
- MAC Clinical Research, Teesside
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Regno Unito, M13 9NQ
- MAC Clinical Research Manchester
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Parte A: maschi o femmine caucasici sani, di età compresa tra 18 e 65 anni al momento del consenso; Parte B: maschi o femmine di buona salute generale, di età compresa tra 18 e 72 anni al momento del consenso.
- Indice di massa corporea di 18,0-30,0 kg/m^2 (Parte A) e 18,0-35,0 kg/m^2 (Parte B).
- In grado di comprendere la natura del processo e gli eventuali rischi di parteciparvi. In grado di comunicare in modo soddisfacente con l'investigatore e di partecipare e rispettare i requisiti dell'intero processo
- Disposti a dare il consenso scritto pienamente informato a partecipare
- Accetta di seguire i requisiti di contraccezione del processo
- Accettare di non donare sangue o emoderivati durante lo studio e fino a 3 mesi dopo il farmaco sperimentale
- Registrato presso un medico generico nel Regno Unito
- Disponibilità a fornire il consenso scritto all'inserimento dei dati nel Sistema di prevenzione dell'eccessivo volontariato [solo parte B]
- Genotipo confermato con almeno un allele Z alfa-1-antitripsina (PiXZ)
Criteri di esclusione:
- Donna in gravidanza o in allattamento o donna in età fertile sessualmente attiva che non utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace
- Storia anormale clinicamente rilevante, risultati fisici, ECG o valori di laboratorio alla valutazione di screening pre-trial che potrebbero interferire con gli obiettivi della sperimentazione o la sicurezza del volontario
- Malattia acuta o cronica o anamnesi di malattia cronica sufficiente a invalidare la partecipazione del volontario alla sperimentazione o renderla inutilmente pericolosa
- Compromissione della funzionalità endocrina, tiroidea, epatica, respiratoria o renale, diabete mellito, malattia coronarica o storia di qualsiasi malattia mentale psicotica
- Clearance della creatinina <60 ml/min/1,73 m2
- Cancro attivo o essere attivamente in terapia antitumorale o diagnosi di cancro (ad eccezione di carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose (completamente asportato) o neoplasia intraepiteliale cervicale in situ) nei 5 anni precedenti la prima dose del farmaco di prova.
- Interventi chirurgici (ad es. bypass gastrico) o condizioni mediche che potrebbero influire sull'assorbimento dei medicinali
- Presenza o anamnesi di reazioni avverse gravi a qualsiasi farmaco pertinente
- Durante i 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco di prova, l'uso di medicinali soggetti a prescrizione giudicati dallo sperimentatore potenzialmente in grado di influenzare i risultati dello studio; o durante i 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco di prova, l'uso di un integratore a base di erbe o di un medicinale da banco, ad eccezione dell'ibuprofene
- Ricezione di un vaccino COVID-19 entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco di prova; manifestazione di sintomi sospettati di essere correlati a COVID-19 entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco di prova; o ricevimento di un test COVID-19 positivo durante i 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco di prova
- Ricezione di un prodotto sperimentale (compresi i medicinali soggetti a prescrizione medica) come parte di un altro studio clinico entro 3 mesi prima dell'ammissione a questo studio; nel periodo di follow-up di un altro studio clinico al momento dello screening per questo studio
- Abuso recente di droghe o alcol (entro 2 anni prima dello screening) o assunzione di più di 3 unità di alcol al giorno (per gli uomini) o 2 unità di alcol al giorno (per le donne); o uso di sigarette o prodotti contenenti nicotina nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco di prova fino alla fine dello studio
- Pressione arteriosa e frequenza cardiaca in posizione supina all'esame di screening al di fuori dei range: pressione arteriosa 90-160 mm Hg sistolica, 40-90 mm Hg diastolica; frequenza cardiaca 40-100 battiti/min
- Possibilità che il volontario non collabori con i requisiti del protocollo
- Prove di abuso di droghe sui test delle urine
- Test positivo per virus dell'epatite B, virus dell'epatite C o virus dell'immunodeficienza umana
- Perdita di più di 400 ml di sangue nei 3 mesi precedenti il processo, ad es. come donatore di sangue
- Obiezione da parte del medico di medicina generale al volontario che entra nel processo
Parte A, solo coorte 7:
- Vegani, vegetariani o non disposti a fare una colazione ricca di grassi contenente pancetta.
Solo parte B:
- Ha subito un trapianto di fegato
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Parte A Coorte 1 - ZF874
Singola dose orale di ZF874 per via orale a digiuno.
Dose di livello 1
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Comparatore placebo: Parte A - Da placebo a ZF874 - Dose singola
Singola dose orale di placebo per via orale a digiuno
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Placebo a ZF874
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Comparatore attivo: Parte A Coorte 2 - ZF874
Singola dose orale di ZF874 per via orale a digiuno.
Dose di livello 2
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Comparatore attivo: Parte A Coorte 3 - ZF874
Singola dose orale di ZF874 per via orale a digiuno.
Dose di livello 3
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Comparatore attivo: Parte A Coorte 4 - ZF874
Singola dose orale di ZF874 per via orale a digiuno.
Dose Livello 4
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Comparatore placebo: Parte A - Da placebo a ZF874 - Due dosi
Due dosi di placebo (a distanza di 12 ore) per via orale a digiuno
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Placebo a ZF874
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Comparatore attivo: Parte A Coorte 5 - ZF874 - Due dosi
Due dosi di ZF874 (a distanza di 12 ore) per via orale a digiuno.
Dose di livello 5
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Comparatore attivo: Parte A Coorte 6 - ZF874 - Due dosi
Due dosi di ZF874 (a distanza di 12 ore) per via orale a digiuno.
Dose Livello 6
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Comparatore attivo: Parte A Coorte 7 - ZF874 - Dose singola
Singola dose orale di ZF874 per via orale dopo aver consumato una colazione ricca di grassi.
Dose di livello 3
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Comparatore attivo: Parte B Coorte 1 - ZF874
Due dosi di ZF874 (a distanza di 12 ore) per via orale al giorno per 28 giorni.
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Comparatore placebo: Parte B Coorte 1 - Da placebo a ZF874
Due dosi di placebo (a distanza di 12 ore) per via orale al giorno per 28 giorni.
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Placebo a ZF874
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Comparatore attivo: Parte B Coorte 2 - ZF874
Due dosi di ZF874 (a distanza di 12 ore) per via orale al giorno per 28 giorni.
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Comparatore attivo: Parte B Coorte 3 - ZF874
Due dosi di ZF874 (a distanza di 12 ore) per via orale al giorno per 28 giorni.
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Comparatore attivo: Parte B Coorte 4 - ZF874
Due dosi di ZF874 (a distanza di 12 ore) per via orale al giorno per 28 giorni.
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ZF874 è un nuovo chaperone chimico specificamente progettato per salvare il ripiegamento della variante Z dell'alfa-1-antitripsina (A1AT).
È in fase di sviluppo per il trattamento del deficit di alfa-1-antitripsina (AATD) causato dalla mutazione Z.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di partecipanti con valori di laboratorio anomali e/o eventi avversi correlati al trattamento
Lasso di tempo: Parte A: dal giorno 1 al giorno 8; Parte B: dal giorno 1 al giorno 58
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Sicurezza e tollerabilità
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Parte A: dal giorno 1 al giorno 8; Parte B: dal giorno 1 al giorno 58
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani e soggetti PiXZ
Lasso di tempo: Parte A: dal giorno 1 al giorno 3; Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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massima concentrazione plasmatica
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Parte A: dal giorno 1 al giorno 3; Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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Farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani e soggetti PiXZ
Lasso di tempo: Parte A: dal giorno 1 al giorno 3; Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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tempo di massima concentrazione plasmatica
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Parte A: dal giorno 1 al giorno 3; Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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Farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani e soggetti PiXZ
Lasso di tempo: Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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attraverso la concentrazione plasmatica
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Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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Farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani e soggetti PiXZ
Lasso di tempo: Parte A: dal giorno 1 al giorno 3; Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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massima concentrazione plasmatica/dose
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Parte A: dal giorno 1 al giorno 3; Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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Farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani e soggetti PiXZ
Lasso di tempo: Parte A: dal giorno 1 al giorno 2
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area sotto la curva concentrazione-tempo durante le 24 ore post-dose area sotto la curva fino a 24 ore post-dose
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Parte A: dal giorno 1 al giorno 2
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Farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani e soggetti PiXZ
Lasso di tempo: Parte A: dal giorno 1 al giorno 3
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area sotto la curva concentrazione-tempo durante le 48 ore post-dose area sotto la curva concentrazione-tempo fino a 48 ore post-dose
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Parte A: dal giorno 1 al giorno 3
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Farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani e soggetti PiXZ
Lasso di tempo: Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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area sotto la curva concentrazione-tempo durante l'intervallo tra le somministrazioni
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Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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Farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani e soggetti PiXZ
Lasso di tempo: Parte A: dal giorno 1 al giorno 3; Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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area sotto la curva concentrazione-tempo fino all'ultima concentrazione misurabile
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Parte A: dal giorno 1 al giorno 3; Parte B: dal giorno 1 al giorno 29
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Farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani e soggetti PiXZ
Lasso di tempo: Parte A: Giorno 1; Parte B: Giorno 28
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emivita di eliminazione terminale
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Parte A: Giorno 1; Parte B: Giorno 28
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Farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani e soggetti PiXZ
Lasso di tempo: Parte A: Giorno 1; Parte B: Giorno 28
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costante di velocità terminale
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Parte A: Giorno 1; Parte B: Giorno 28
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Effetto del cibo sulla farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani
Lasso di tempo: Parte A: dal giorno 1 al giorno 3
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massima concentrazione plasmatica/dose
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Parte A: dal giorno 1 al giorno 3
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Effetto del cibo sulla farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani
Lasso di tempo: Parte A: dal giorno 1 al giorno 3
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area sotto la curva concentrazione-tempo fino all'ultima concentrazione misurabile
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Parte A: dal giorno 1 al giorno 3
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Effetto del cibo sulla farmacocinetica di ZF874 e del suo metabolita ZF857 in soggetti sani
Lasso di tempo: Parte A: dal giorno 1 al giorno 3
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area sotto la curva concentrazione-tempo estrapolata al tempo infinito
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Parte A: dal giorno 1 al giorno 3
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Farmacodinamica (esplorativa)
Lasso di tempo: Parte B: dal giorno 1 al giorno 58
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Livelli sierici di alfa-1-antitripsina Z-mutata (Z-A1AT)
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Parte B: dal giorno 1 al giorno 58
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Malcolm Boyce, BSc MD FRCP FFPM, HMR
- Investigatore principale: Giuseppe Fiore, MSc MD, MAC Clinical Research
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- ZF-0101
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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Prove cliniche su Deficit di alfa1 antitripsina
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Assiut UniversityNon ancora reclutamentoPreeclampsia | Restrizione della crescita intrauterina | alpha1 Anti-tripsina