Studie jedné vzestupné a opakované dávky perorálního ZF874 u zdravých dobrovolníků a subjektů PiXZ
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky jednotlivých vzestupných a opakovaných dávek perorálně podávaného ZF874 u zdravých dobrovolníků a subjektů PiXZ
Tato studie se skládá ze dvou částí. Část A: bude testovat jednotlivé dávky ZF874 ve dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem kontrolovaném designu s eskalací dávky (kromě skupiny 7, která bude otevřená a bez placeba). Až 7 skupin 6-8 zdravých dobrovolníků dostane orální dávku ZF874 nebo odpovídající placebo (6 aktivních: 2 placebo ve skupinách 1-6; 6 aktivních ve skupině 7). Dávkování prvním 2 subjektům (1 aktivnímu a 1 placebu) se uskuteční před podáním dávky zbytku skupiny ve skupinách 1-6, s ranními dávkami podávanými nalačno. Dávka bude eskalována pouze v případě, že bezpečnost a snášenlivost předchozí nejvyšší dávky jsou přijatelné a plazmatické koncentrace ZF874 podle předpovědi zůstanou pod toxikokinetickým expozičním limitem, jak bylo stanoveno skupinou Safety Review Group. Skupina 7 se bude skládat ze 6 subjektů, z nichž všichni dostanou ZF874 po konzumaci standardní snídaně s vysokým obsahem tuku. Dávkování prvním 2 subjektům před zbytkem skupiny není ve skupině 7 vyžadováno, protože 6 subjektů již bezpečně dostalo ZF874 v této dávce ve skupině 3 a 12 subjektů již bezpečně dostalo vyšší dávky ve skupinách 4 a 5.
Dávka vybraná pro část A, skupinu 7 byla vybrána, protože dávka byla dříve podávána subjektům nalačno ve skupině 3 a byla bezpečná a dobře tolerovaná, což umožnilo srovnání účinku potravy, a vyšší dávky byly testovány v části A bez obav o bezpečnost.
Část B: Vícenásobné vzestupné dávky u subjektů nesoucích alespoň jednu Z mutovanou alelu alfa-1-antitrypsinu (Z-A1AT) (subjekty PiXZ): Do části B budou zařazeny až 4 skupiny až 5 subjektů PiXZ (skupiny 1- 4). Ve skupině 1 budou až 4 subjekty dostávat dvakrát denně dávky buď ZF874 nebo placeba po 28 po sobě jdoucích dnů. Úroveň dávky (dávka a dávkový režim) vybraná pro část B skupinu 1 bude založena na přehledu dostupných výsledků z části A. Ve skupinách 2-4 bude až 5 PiXZ subjektů dostávat ZF874 dvakrát denně ústy po dobu 28 dnů; žádné subjekty nedostanou placebo. Dávka pro skupiny 2 - 4 nepřekročí dávky již uvedené v části A.
Přehled studie
Detailní popis
Část A: Plánuje se zápis až 54 zdravých mužů a žen do 7 skupin. Každá z prvních 6 skupin se bude skládat z 8 předmětů a 7. skupina se bude skládat ze 6 předmětů. Subjekty obdrží buď jednu nebo dvě perorální dávky buď ZF874 nebo placeba, ve stavu nalačno v prvních 6 skupinách. K dispozici bude až 7 dávkových úrovní ZF874. V každé z prvních 6 skupin se má dvěma subjektům (jeden placebo, jeden ZF874) dvojitě zaslepená dávka podat alespoň 23 hodin před zbytkem skupiny. Při absenci jakýchkoliv bezpečnostních obav u vedoucích subjektů bude zbývajícím subjektům podávána dávka v intervalech alespoň 10 minut. Dávkování prvním 2 subjektům před zbytkem skupiny není ve skupině 7 vyžadováno, protože 6 subjektů již bezpečně dostalo ZF874 v této dávce v kohortě 3 a 12 subjektů již bezpečně dostalo vyšší dávky v kohortách 4 a 5. Ve skupině 7 dostanou všichni jedinci jednu dávku ZF874 ústy po konzumaci snídaně s vysokým obsahem tuku. Všechny subjekty budou podrobeny screeningu 28 dní před jejich dávkou zkušebního léku. Subjekty budou bydlet na oddělení od 1 dne před podáním dávky (den -1) do 48 hodin po podání dávky (3. den). Na kontrolní návštěvu se vrátí 5–7 dní po podání dávky (6.–8. den).
Část B: Ve skupině 1 budou až 4 subjekty dostávat dvakrát denně dávky buď ZF874 nebo placeba po dobu 28 po sobě jdoucích dnů (až 3 aktivní: až 2 placebo). Úroveň dávky (dávka a dávkový režim) vybraná pro část B skupinu 1 bude založena na přezkoumání dostupných výsledků z části A.
Ve skupinách 2-4 bude až 5 PiXZ subjektů dostávat ZF874 dvakrát denně ústy po dobu 28 dnů; žádné subjekty nedostanou placebo. Dávky budou vybrány po přezkoumání dostupných bezpečnostních a farmakokinetických výsledků z předchozích skupin, ale nepřekročí dávky již uvedené v části A.
Subjekty budou předem vyšetřeny, aby se potvrdil genotyp PiXZ během 84 dnů před jejich dávkou zkušební medikace. Jakmile je potvrzen jejich genotyp, budou 28 dní před jejich dávkou studované medikace vyšetřeni. Subjekty budou bydlet na oddělení od 1 dne před svou první dávkou (den -1) do 1 hodiny po obdržení druhé dávky (den 2). Poté absolvují 6 ambulantních návštěv před návratem na oddělení a budou rezidenti od 27. dne do 24 hodin po poslední dávce (29. den). Na další ambulantní návštěvy se vrátí ve dnech 36, 43 a 50 a na následnou návštěvu 28–30 dní po jejich poslední dávce (56.–58. den).
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Barnsley, Spojené království, S75 3DL
- MAC Clinical Research, Barnsley
-
Leeds, Spojené království, LS10 1DU
- MAC Clinical Research, Leeds
-
London, Spojené království, NW10 7EW
- Hammersmith Medicines Research
-
Stockton-on-Tees, Spojené království, TS17 6EW
- MAC Clinical Research, Teesside
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Spojené království, M13 9NQ
- MAC Clinical Research Manchester
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Část A: zdraví bělošští muži nebo ženy ve věku 18-65 let v době udělení souhlasu; Část B: muži nebo ženy s celkově dobrým zdravotním stavem, ve věku 18-72 let v době udělení souhlasu.
- Index tělesné hmotnosti 18,0-30,0 kg/m^2 (část A) a 18,0-35,0 kg/m^2 (část B).
- Schopnost porozumět povaze zkoušky a případným rizikům účasti v něm. Schopnost uspokojivě komunikovat se zkoušejícím a účastnit se a dodržovat požadavky celého hodnocení
- Ochotný dát písemný plně informovaný souhlas s účastí
- Souhlaste s tím, že budete dodržovat antikoncepční požadavky zkoušky
- Souhlasíte s tím, že nebudete darovat krev nebo krevní produkty během studie a po dobu až 3 měsíců po zkušební léčbě
- Registrováno u praktického lékaře ve Spojeném království
- Ochota dát písemný souhlas se zadáváním údajů do Systému prevence nadměrné dobrovolnosti [pouze část B]
- Potvrzený genotyp s alespoň jednou alelou Z alfa-1-antitrypsinu (PiXZ)
Kritéria vyloučení:
- Žena, která je těhotná nebo kojící, nebo žena ve fertilním věku, která je sexuálně aktivní a nepoužívá vysoce účinnou metodu antikoncepce
- Klinicky relevantní abnormální anamnéza, fyzikální nálezy, EKG nebo laboratorní hodnoty při screeningovém hodnocení před zahájením studie, které by mohly narušovat cíle studie nebo bezpečnost dobrovolníka
- Akutní nebo chronické onemocnění nebo chronické onemocnění v anamnéze dostatečné k tomu, aby byla účast dobrovolníka ve studii neplatná nebo byla zbytečně riskantní
- Zhoršená endokrinní funkce, funkce štítné žlázy, jater, dýchání nebo ledvin, diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo jakékoli psychotické duševní onemocnění v anamnéze
- Clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m2
- Aktivní rakovina nebo aktivní léčba rakoviny nebo diagnóza rakoviny (s výjimkou bazaliomu, spinocelulárního karcinomu (plně vyříznutého) nebo cervikální intraepiteliální neoplazie in situ) během 5 let před první dávkou zkušebního léku.
- Operace (např. bypass žaludku) nebo zdravotní stav, který by mohl ovlivnit vstřebávání léků
- Přítomnost nebo historie závažné nežádoucí reakce na jakýkoli relevantní lék
- Během 28 dnů před první dávkou zkušebního léku bylo použití léku na předpis hodnoceno výzkumníkem jako potenciálně ovlivnit výsledky studie; nebo během 7 dnů před první dávkou zkušebního léku, užívání bylinného doplňku nebo volně prodejného léku, s výjimkou ibuprofenu
- Obdržení vakcíny proti COVID-19 do 14 dnů před první dávkou zkušebního léku; projevy příznaků, u nichž existuje podezření, že souvisejí s COVID-19, během 28 dnů před první dávkou zkušebního léku; nebo obdržení pozitivního testu na COVID-19 během 28 dnů před první dávkou zkušebního léku
- Přijetí hodnoceného přípravku (včetně léků na předpis) v rámci jiného klinického hodnocení do 3 měsíců před přijetím do této studie; v období sledování jiné klinické studie v době screeningu této studie
- Nedávné zneužívání drog nebo alkoholu (během 2 let před screeningem) nebo příjem více než 3 jednotek alkoholu denně (u mužů) nebo 2 jednotek alkoholu denně (u žen); nebo užívání cigaret nebo výrobků obsahujících nikotin během 30 dnů před první dávkou zkušebního léku až do konce studie
- Krevní tlak a srdeční frekvence v poloze na zádech při screeningovém vyšetření mimo rozsahy: krevní tlak 90-160 mm Hg systolický, 40-90 mm Hg diastolický; srdeční frekvence 40-100 tepů/min
- Možnost, že dobrovolník nebude spolupracovat s požadavky protokolu
- Důkaz o zneužívání drog při testování moči
- Pozitivní test na virus hepatitidy B, hepatitidy C nebo virus lidské imunodeficience
- Ztráta více než 400 ml krve během 3 měsíců před zkouškou, např. jako dárce krve
- Námitka praktického lékaře proti vstupu dobrovolníka do soudního řízení
Pouze část A, kohorta 7:
- Vegani, vegetariáni nebo neochotní jíst snídani s vysokým obsahem tuku obsahující slaninu.
Pouze část B:
- Podstoupil transplantaci jater
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Část A, kohorta 1 – ZF874
Jedna perorální dávka ZF874 ústy nalačno.
Úroveň dávky 1
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
|
Komparátor placeba: Část A - Placebo k ZF874 - Jedna dávka
Jedna perorální dávka placeba ústy nalačno
|
Placebo na ZF874
|
|
Aktivní komparátor: Část A, kohorta 2 – ZF874
Jedna perorální dávka ZF874 ústy nalačno.
Úroveň dávky 2
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
|
Aktivní komparátor: Část A, kohorta 3 – ZF874
Jedna perorální dávka ZF874 ústy nalačno.
Úroveň dávky 3
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
|
Aktivní komparátor: Část A, kohorta 4 – ZF874
Jedna perorální dávka ZF874 ústy nalačno.
Úroveň dávky 4
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
|
Komparátor placeba: Část A - Placebo k ZF874 - Dvě dávky
Dvě dávky placeba (12 hodin od sebe) ústy nalačno
|
Placebo na ZF874
|
|
Aktivní komparátor: Část A, kohorta 5 - ZF874 - Dvě dávky
Dvě dávky ZF874 (12 hodin od sebe) ústy nalačno.
Úroveň dávky 5
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
|
Aktivní komparátor: Část A kohorta 6 - ZF874 - Dvě dávky
Dvě dávky ZF874 (12 hodin od sebe) ústy nalačno.
Úroveň dávky 6
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
|
Aktivní komparátor: Část A kohorta 7 - ZF874 - Jedna dávka
Jedna perorální dávka ZF874 ústy po konzumaci snídaně s vysokým obsahem tuku.
Úroveň dávky 3
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
|
Aktivní komparátor: Část B kohorta 1 – ZF874
Dvě dávky ZF874 (12 hodin od sebe) ústy denně po dobu 28 dnů.
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
|
Komparátor placeba: Část B kohorta 1 – placebo k ZF874
Dvě dávky placeba (12 hodin od sebe) ústy denně po dobu 28 dnů.
|
Placebo na ZF874
|
|
Aktivní komparátor: Část B kohorta 2 – ZF874
Dvě dávky ZF874 (12 hodin od sebe) ústy denně po dobu 28 dnů.
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
|
Aktivní komparátor: Část B kohorta 3 – ZF874
Dvě dávky ZF874 (12 hodin od sebe) ústy denně po dobu 28 dnů.
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
|
Aktivní komparátor: Část B kohorta 4 – ZF874
Dvě dávky ZF874 (12 hodin od sebe) ústy denně po dobu 28 dnů.
|
ZF874 je nový chemický chaperon, který je speciálně navržen k záchraně skládání Z varianty alfa-1-antitrypsinu (A1AT).
Je vyvíjen pro léčbu deficitu alfa-1-antitrypsinu (AATD) způsobeného mutací Z.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s abnormálními laboratorními hodnotami a/nebo nežádoucími příhodami, které souvisejí s léčbou
Časové okno: Část A: Den 1 až Den 8; Část B: Den 1 až den 58
|
Bezpečnost a snášenlivost
|
Část A: Den 1 až Den 8; Část B: Den 1 až den 58
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Farmakokinetika ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých subjektů a subjektů PiXZ
Časové okno: Část A: Den 1 až Den 3; Část B: Den 1 až den 29
|
maximální plazmatická koncentrace
|
Část A: Den 1 až Den 3; Část B: Den 1 až den 29
|
|
Farmakokinetika ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých subjektů a subjektů PiXZ
Časové okno: Část A: Den 1 až Den 3; Část B: Den 1 až den 29
|
doba maximální plazmatické koncentrace
|
Část A: Den 1 až Den 3; Část B: Den 1 až den 29
|
|
Farmakokinetika ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých subjektů a subjektů PiXZ
Časové okno: Část B: Den 1 až den 29
|
minimální plazmatické koncentrace
|
Část B: Den 1 až den 29
|
|
Farmakokinetika ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých subjektů a subjektů PiXZ
Časové okno: Část A: Den 1 až Den 3; Část B: Den 1 až den 29
|
maximální plazmatická koncentrace/dávka
|
Část A: Den 1 až Den 3; Část B: Den 1 až den 29
|
|
Farmakokinetika ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých subjektů a subjektů PiXZ
Časové okno: Část A: Den 1 až den 2
|
plocha pod křivkou koncentrace-čas během 24 hodin po dávce plocha pod křivkou do 24 hodin po dávce
|
Část A: Den 1 až den 2
|
|
Farmakokinetika ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých subjektů a subjektů PiXZ
Časové okno: Část A: Den 1 až Den 3
|
plocha pod křivkou koncentrace-čas během 48 hodin po dávce plocha pod křivkou koncentrace-čas do 48 hodin po dávce
|
Část A: Den 1 až Den 3
|
|
Farmakokinetika ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých subjektů a subjektů PiXZ
Časové okno: Část B: Den 1 až den 29
|
plocha pod křivkou koncentrace-čas během dávkovacího intervalu
|
Část B: Den 1 až den 29
|
|
Farmakokinetika ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých subjektů a subjektů PiXZ
Časové okno: Část A: Den 1 až Den 3; Část B: Den 1 až den 29
|
plocha pod křivkou koncentrace-čas do poslední měřitelné koncentrace
|
Část A: Den 1 až Den 3; Část B: Den 1 až den 29
|
|
Farmakokinetika ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých subjektů a subjektů PiXZ
Časové okno: Část A: Den 1; Část B: Den 28
|
terminální eliminační poločas
|
Část A: Den 1; Část B: Den 28
|
|
Farmakokinetika ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých subjektů a subjektů PiXZ
Časové okno: Část A: Den 1; Část B: Den 28
|
koncová rychlostní konstanta
|
Část A: Den 1; Část B: Den 28
|
|
Vliv potravy na farmakokinetiku ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých jedinců
Časové okno: Část A: Den 1 až Den 3
|
maximální plazmatická koncentrace/dávka
|
Část A: Den 1 až Den 3
|
|
Vliv potravy na farmakokinetiku ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých jedinců
Časové okno: Část A: Den 1 až Den 3
|
plocha pod křivkou koncentrace-čas do poslední měřitelné koncentrace
|
Část A: Den 1 až Den 3
|
|
Vliv potravy na farmakokinetiku ZF874 a jeho metabolitu ZF857 u zdravých jedinců
Časové okno: Část A: Den 1 až Den 3
|
plocha pod křivkou koncentrace-čas extrapolovaná na nekonečný čas
|
Část A: Den 1 až Den 3
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Farmakodynamika (průzkumná)
Časové okno: Část B: Den 1 až den 58
|
Sérové hladiny Z-mutovaného alfa-1-antitrypsinu (Z-A1AT)
|
Část B: Den 1 až den 58
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Malcolm Boyce, BSc MD FRCP FFPM, HMR
- Vrchní vyšetřovatel: Giuseppe Fiore, MSc MD, MAC Clinical Research
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- ZF-0101
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .