En enstaka stigande och upprepad dosstudie av oral ZF874 hos friska frivilliga och PiXZ-ämnen
En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och farmakokinetiken för enstaka stigande och upprepade doser av oralt administrerad ZF874 hos friska frivilliga och PiXZ-personer
Denna studie består av två delar. Del A: kommer att testa enstaka doser av ZF874 i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad och dos-eskalerande design (förutom grupp 7, som kommer att vara öppen och utan placebo). Upp till 7 grupper om 6-8 friska frivilliga kommer att få en oral dos av ZF874 eller matchande placebo (6 aktiva: 2 placebo i grupp 1-6; 6 aktiva i grupp 7). Doseringen av de första 2 försökspersonerna (1 aktiv och 1 placebo) kommer att äga rum före dosering av resten av gruppen i grupp 1-6, med morgondoser som ges i fastande tillstånd. Dosen kommer att eskaleras endast om säkerheten och tolerabiliteten för den tidigare högsta dosen är acceptabla, och plasmakoncentrationerna av ZF874 förutspås ligga under den toxikokinetiska exponeringsgränsen, som fastställts av Safety Review Group. Grupp 7 kommer att bestå av 6 försökspersoner, som alla kommer att få ZF874 efter att ha ätit en vanlig frukost med hög fetthalt. Dosering av de första 2 försökspersonerna före resten av gruppen krävs inte i grupp 7, eftersom 6 försökspersoner redan säkert har fått ZF874 vid denna dos i grupp 3 och 12 försökspersoner har redan säkert fått högre doser i grupp 4 och 5.
Den dos som valts för del A, grupp 7 valdes eftersom dosen tidigare har givits till personer som fastat i grupp 3, och den var säker och väl tolererad, vilket möjliggör jämförelse för födoämneseffekten, och högre doser har testats i del A utan säkerhetsproblem.
Del B: Flera stigande doser hos försökspersoner som bär minst en Z-muterad alfa-1-antitrypsin (Z-A1AT) allel (PiXZ-personer): Upp till 4 grupper om upp till 5 PiXZ-personer kommer att registreras i del B (Grupp 1- 4). I grupp 1 kommer upp till 4 försökspersoner att få två gånger dagligen doser av antingen ZF874 eller placebo under 28 dagar i följd. Dosnivån (dos och dosregim) som väljs för del B grupp 1 kommer att baseras på granskning av tillgängliga resultat från del A. I grupp 2-4 kommer upp till 5 PiXZ-personer att få ZF874 två gånger dagligen genom munnen i 28 dagar; inga försökspersoner kommer att få placebo. Dosen för grupp 2 - 4 kommer inte att överstiga de doser som redan ges i del A.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Del A: Registrering av upp till 54 friska män och kvinnor planeras i upp till 7 grupper. Var och en av de första 6 grupperna kommer att bestå av 8 ämnen och den 7:e gruppen kommer att bestå av 6 ämnen. Försökspersonerna kommer att få antingen en eller två orala dos(er) av antingen ZF874 eller placebo, i fastande tillstånd i de första 6 grupperna. Det kommer att finnas upp till 7 dosnivåer av ZF874. I var och en av de första 6 grupperna ska två patienter (en placebo, en ZF874) doseras på ett dubbelblindt sätt minst 23 timmar före resten av gruppen. I avsaknad av säkerhetsproblem hos de ledande försökspersonerna kommer de återstående försökspersonerna att doseras med minst 10 minuters intervall. Dosering av de två första försökspersonerna före resten av gruppen krävs inte i grupp 7, eftersom 6 försökspersoner redan säkert har fått ZF874 i denna dos i kohort 3, och 12 försökspersoner har redan säkert fått högre doser i kohorter 4 och 5. I grupp 7 kommer alla försökspersoner att få en engångsdos av ZF874 genom munnen, efter att ha ätit en fettrik frukost. Alla försökspersoner kommer att screenas under de 28 dagarna före deras dos av testmedicin. Försökspersonerna kommer att vistas på avdelningen från 1 dag före sin dos (dag -1) till 48 timmar efter dosering (dag 3). De kommer tillbaka för ett uppföljningsbesök 5-7 dagar efter sin dos (dag 6-8).
Del B: I grupp 1 kommer upp till 4 försökspersoner att få två gånger dagligen doser av antingen ZF874 eller placebo under 28 dagar i följd (upp till 3 aktiva: upp till 2 placebo). Dosnivån (dos och dosregim) som väljs för del B grupp 1 kommer att baseras på granskning av tillgängliga resultat från del A.
I grupp 2-4 kommer upp till 5 PiXZ-personer att få ZF874 två gånger dagligen genom munnen i 28 dagar; inga försökspersoner kommer att få placebo. Doserna kommer att väljas efter att ha granskat tillgängliga säkerhets- och farmakokinetiska resultat från tidigare grupper, men kommer inte att överskrida de doser som redan ges i del A.
Försökspersoner kommer att förscreenas för att bekräfta PiXZ-genotypen inom 84 dagar före sin dos av provmedicin. När deras genotyp har bekräftats, kommer de att screenas under de 28 dagarna före deras dos av studiemedicin. Försökspersonerna kommer att vistas på avdelningen från 1 dag före sin första dos (dag -1) till 1 timme efter att de fått sin andra dos (dag 2). De kommer sedan att delta i 6 polikliniska besök innan de återvänder till avdelningen och vara boende från dag 27 till 24 timmar efter den sista dosen (dag 29). De kommer att återkomma för ytterligare polikliniska besök dag 36, 43 och 50, och för ett uppföljningsbesök 28-30 dagar efter sin sista dos (dag 56-58).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Barnsley, Storbritannien, S75 3DL
- MAC Clinical Research, Barnsley
-
Leeds, Storbritannien, LS10 1DU
- MAC Clinical Research, Leeds
-
London, Storbritannien, NW10 7EW
- Hammersmith Medicines Research
-
Stockton-on-Tees, Storbritannien, TS17 6EW
- MAC Clinical Research, Teesside
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Storbritannien, M13 9NQ
- MAC Clinical Research Manchester
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Del A: friska kaukasiska män eller kvinnor, i åldern 18-65 år vid tidpunkten för samtycke; Del B: män eller kvinnor med allmänt god hälsa, i åldern 18-72 år vid tidpunkten för samtycke.
- Kroppsmassaindex på 18,0-30,0 kg/m^2 (del A) och 18,0-35,0 kg/m^2 (del B).
- Kunna förstå arten av rättegången och eventuella risker med att delta i den. Kunna kommunicera på ett tillfredsställande sätt med utredaren och delta i och uppfylla kraven i hela rättegången
- Villig att ge skriftligt fullt informerat samtycke till att delta
- Gå med på att följa prövningens krav på preventivmedel
- Gå med på att inte donera blod eller blodprodukter under studien och i upp till 3 månader efter provläkemedlet
- Registrerad hos en allmänläkare i Storbritannien
- Villig att ge skriftligt samtycke till att få data in i The Over-volunteering Prevention System [endast del B]
- Bekräftad genotyp med minst en Z alfa-1-antitrypsin allel (PiXZ)
Exklusions kriterier:
- Kvinna som är gravid eller ammande, eller kvinna i fertil ålder som är sexuellt aktiv och inte använder en mycket effektiv preventivmetod
- Kliniskt relevant onormal historia, fysiska fynd, EKG eller laboratorievärden vid screeningutvärderingen före prövningen som kan störa försökets syften eller frivillighetens säkerhet
- Akut eller kronisk sjukdom eller historia av kronisk sjukdom som är tillräcklig för att ogiltigförklara volontärens deltagande i försöket eller göra det onödigt farligt
- Nedsatt endokrin funktion, sköldkörtelfunktion, lever-, andnings- eller njurfunktion, diabetes mellitus, kranskärlssjukdom eller historia av någon psykotisk psykisk sjukdom
- Kreatininclearance <60 mL/min/1,73m2
- Aktiv cancer eller att vara aktiv i cancerterapi, eller diagnos av cancer (förutom basalcellscancer, skivepitelcancer (helt utskuren) eller cervikal intra-epitelial neoplasi in situ) under de 5 åren före den första dosen av testmedicin.
- Kirurgi (t.ex. magbypass) eller medicinskt tillstånd som kan påverka absorptionen av läkemedel
- Närvaro eller historia av allvarliga biverkningar av något relevant läkemedel
- Under de 28 dagarna före den första dosen av prövningsläkemedel bedömdes användningen av receptbelagd medicin av utredaren ha potential att påverka studiens resultat; eller under de 7 dagarna före den första dosen av provläkemedel, användning av ett örttillskott eller ett receptfritt läkemedel, med undantag för ibuprofen
- Mottagande av ett covid-19-vaccin inom 14 dagar före den första dosen av testmedicin; uppvisande av symtom som misstänks vara relaterade till covid-19 inom 28 dagar före den första dosen av testmedicin; eller mottagande av ett positivt covid-19-test under de 28 dagarna före den första dosen av provläkemedel
- Mottagande av en prövningsprodukt (inklusive receptbelagda läkemedel) som en del av en annan klinisk prövning inom 3 månader före antagning till denna studie; under uppföljningsperioden för en annan klinisk prövning vid tidpunkten för screening för denna studie
- Nyligen drog- eller alkoholmissbruk (inom 2 år före screening), eller intag av mer än 3 enheter alkohol dagligen (för män) eller 2 enheter alkohol dagligen (för kvinnor); eller användning av cigaretter eller nikotinhaltiga produkter under 30 dagar före den första dosen av provläkemedel fram till slutet av studien
- Blodtryck och hjärtfrekvens i ryggläge vid screeningundersökningen utanför intervallen: blodtryck 90-160 mm Hg systoliskt, 40-90 mm Hg diastoliskt; puls 40-100 slag/min
- Möjlighet att volontären inte kommer att samarbeta med kraven i protokollet
- Bevis på drogmissbruk vid urinprov
- Positivt test för hepatit B-virus, hepatit C-virus eller humant immunbristvirus
- Förlust av mer än 400 ml blod under 3 månader före prövningen, t.ex. som blodgivare
- Invändning från allmänläkare mot att volontär träder in i rättegång
Endast del A, Kohort 7:
- Veganer, vegetarianer eller ovilliga att äta en fettrik frukost som innehåller bacon.
Endast del B:
- Genomgått levertransplantation
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Del A Kohort 1 - ZF874
Engångsdos av ZF874 genom munnen i fastande tillstånd.
Dosnivå 1
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
|
Placebo-jämförare: Del A - Placebo till ZF874 - engångsdos
Enstaka oral dos av placebo genom munnen i fastande tillstånd
|
Placebo till ZF874
|
|
Aktiv komparator: Del A Kohort 2 - ZF874
Engångsdos av ZF874 genom munnen i fastande tillstånd.
Dosnivå 2
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
|
Aktiv komparator: Del A Kohort 3 - ZF874
Engångsdos av ZF874 genom munnen i fastande tillstånd.
Dosnivå 3
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
|
Aktiv komparator: Del A Kohort 4 - ZF874
Engångsdos av ZF874 genom munnen i fastande tillstånd.
Dosnivå 4
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
|
Placebo-jämförare: Del A - Placebo till ZF874 - Två doser
Två doser placebo (12 timmars mellanrum) genom munnen i fastande tillstånd
|
Placebo till ZF874
|
|
Aktiv komparator: Del A Kohort 5 - ZF874 - Två doser
Två doser av ZF874 (12 timmars mellanrum) genom munnen i fastande tillstånd.
Dosnivå 5
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
|
Aktiv komparator: Del A Kohort 6 - ZF874 - Två doser
Två doser av ZF874 (12 timmars mellanrum) genom munnen i fastande tillstånd.
Dosnivå 6
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
|
Aktiv komparator: Del A Cohort 7 - ZF874 - Single Dos
Engångsdos av ZF874 genom munnen efter att ha ätit en fettrik frukost.
Dosnivå 3
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
|
Aktiv komparator: Del B Kohort 1 - ZF874
Två doser av ZF874 (12 timmars mellanrum) genom munnen dagligen i 28 dagar.
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
|
Placebo-jämförare: Del B Kohort 1 - Placebo till ZF874
Två doser placebo (med 12 timmars mellanrum) genom munnen dagligen i 28 dagar.
|
Placebo till ZF874
|
|
Aktiv komparator: Del B Kohort 2 - ZF874
Två doser av ZF874 (12 timmars mellanrum) genom munnen dagligen i 28 dagar.
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
|
Aktiv komparator: Del B Kohort 3 - ZF874
Två doser av ZF874 (12 timmars mellanrum) genom munnen dagligen i 28 dagar.
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
|
Aktiv komparator: Del B Kohort 4 - ZF874
Två doser av ZF874 (12 timmars mellanrum) genom munnen dagligen i 28 dagar.
|
ZF874 är en ny kemisk chaperon som är speciellt utformad för att rädda veckningen av Z-varianten av alfa-1-antitrypsin (A1AT).
Det utvecklas för behandling av alfa-1-antitrypsinbrist (AATD) orsakad av Z-mutationen.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med onormala laboratorievärden och/eller biverkningar som är relaterade till behandling
Tidsram: Del A: Dag 1 till Dag 8; Del B: Dag 1 till Dag 58
|
Säkerhet och tolerabilitet
|
Del A: Dag 1 till Dag 8; Del B: Dag 1 till Dag 58
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska och PiXZ-personer
Tidsram: Del A: Dag 1 till Dag 3; Del B: Dag 1 till Dag 29
|
maximal plasmakoncentration
|
Del A: Dag 1 till Dag 3; Del B: Dag 1 till Dag 29
|
|
Farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska och PiXZ-personer
Tidsram: Del A: Dag 1 till Dag 3; Del B: Dag 1 till Dag 29
|
tid för maximal plasmakoncentration
|
Del A: Dag 1 till Dag 3; Del B: Dag 1 till Dag 29
|
|
Farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska och PiXZ-personer
Tidsram: Del B: Dag 1 till Dag 29
|
dalplasmakoncentration
|
Del B: Dag 1 till Dag 29
|
|
Farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska och PiXZ-personer
Tidsram: Del A: Dag 1 till Dag 3; Del B: Dag 1 till Dag 29
|
maximal plasmakoncentration/dos
|
Del A: Dag 1 till Dag 3; Del B: Dag 1 till Dag 29
|
|
Farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska och PiXZ-personer
Tidsram: Del A: Dag 1 till Dag 2
|
area under koncentration-tidskurvan under 24 timmar efter dos area under kurva till 24 timmar efter dos
|
Del A: Dag 1 till Dag 2
|
|
Farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska och PiXZ-personer
Tidsram: Del A: Dag 1 till Dag 3
|
area under koncentration-tid-kurvan under 48 timmar efter dosering area under koncentration-tid-kurvan till 48 timmar efter dosering
|
Del A: Dag 1 till Dag 3
|
|
Farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska och PiXZ-personer
Tidsram: Del B: Dag 1 till Dag 29
|
yta under koncentration-tidskurvan under doseringsintervallet
|
Del B: Dag 1 till Dag 29
|
|
Farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska och PiXZ-personer
Tidsram: Del A: Dag 1 till Dag 3; Del B: Dag 1 till Dag 29
|
område under koncentration-tid-kurvan till sista mätbara koncentration
|
Del A: Dag 1 till Dag 3; Del B: Dag 1 till Dag 29
|
|
Farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska och PiXZ-personer
Tidsram: Del A: Dag 1; Del B: Dag 28
|
terminal halveringstid för eliminering
|
Del A: Dag 1; Del B: Dag 28
|
|
Farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska och PiXZ-personer
Tidsram: Del A: Dag 1; Del B: Dag 28
|
terminalhastighetskonstant
|
Del A: Dag 1; Del B: Dag 28
|
|
Livsmedelseffekt på farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska försökspersoner
Tidsram: Del A: Dag 1 till Dag 3
|
maximal plasmakoncentration/dos
|
Del A: Dag 1 till Dag 3
|
|
Livsmedelseffekt på farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska försökspersoner
Tidsram: Del A: Dag 1 till Dag 3
|
område under koncentration-tid-kurvan till sista mätbara koncentration
|
Del A: Dag 1 till Dag 3
|
|
Livsmedelseffekt på farmakokinetiken för ZF874 och dess metabolit ZF857 hos friska försökspersoner
Tidsram: Del A: Dag 1 till Dag 3
|
area under koncentration-tid-kurvan extrapolerad till oändlig tid
|
Del A: Dag 1 till Dag 3
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Farmakodynamik (Exploratory)
Tidsram: Del B: Dag 1 till Dag 58
|
Serumnivåer av Z-muterat alfa-1-antitrypsin (Z-A1AT)
|
Del B: Dag 1 till Dag 58
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Malcolm Boyce, BSc MD FRCP FFPM, HMR
- Huvudutredare: Giuseppe Fiore, MSc MD, MAC Clinical Research
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- ZF-0101
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .