Orális ZF874 egyszeri növekvő és ismételt dózisú vizsgálata egészséges önkénteseken és PiXZ alanyokon
Kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat az egyszeri növekvő és ismételt orális adagolású ZF874 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának értékelésére egészséges önkénteseknél és PiXZ alanyoknál
Ez a tanulmány két részből áll. A rész: a ZF874 egyszeri dózisait teszteli kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos és dózisemelkedő elrendezésben (kivéve a 7. csoportot, amely nyílt elrendezésű és placebo nélküli lesz). Legfeljebb 7, 6-8 egészséges önkéntesből álló csoport kap szájon át ZF874-et vagy megfelelő placebót (6 aktív: 2 placebo az 1-6. csoportban; 6 aktív a 7. csoportban). Az első 2 alany (1 aktív és 1 placebo) adagolása az 1-6. csoport többi csoportjának adagolása előtt történik, a reggeli adagokat éhgyomorra. A dózist csak akkor emelik meg, ha a korábbi legmagasabb dózis biztonságossága és tolerálhatósága elfogadható, és a ZF874 plazmakoncentrációi várhatóan a Biztonsági Felülvizsgálati Csoport által meghatározott toxikokinetikai expozíciós határérték alatt maradnak. A 7. csoport 6 főből áll, akik mindegyike ZF874-et kap, miután elfogyasztott egy normál, zsíros reggelit. A 7. csoportban nem szükséges az első 2 alany adagolása a csoport többi tagja előtt, mivel 6 alany már biztonságosan kapott ZF874-et ebben a dózisban a 3. csoportban, és 12 alany már biztonságosan kapott magasabb dózist a 4. és 5. csoportban.
Az A. rész 7. csoportjához választott dózist úgy választottuk ki, hogy a dózist korábban a 3. csoportban éheztetett alanyoknak adták, és biztonságos és jól tolerálható volt, lehetővé téve az élelmiszer hatásának összehasonlítását, és az A részben nagyobb dózisokat is teszteltek. biztonsági aggályok nélkül.
B rész: Többszörös növekvő dózisok legalább egy Z mutált alfa-1-antitripszin (Z-A1AT) allélt hordozó alanyoknál (PiXZ alanyok): Legfeljebb 4, legfeljebb 5 PiXZ alanyból álló csoport kerül beiratkozásra a B részbe (1-es csoportok). 4). Az 1. csoportban legfeljebb 4 alany kap naponta kétszer ZF874-et vagy placebót 28 egymást követő napon. A B. rész 1. csoportjához kiválasztott dózisszint (dózis és adagolási rend) az A. részből származó elérhető eredmények áttekintésén alapul. A 2–4. csoportban legfeljebb 5 PiXZ alany kap naponta kétszer szájon át ZF874-et 28 napon keresztül; egyetlen alany sem kap placebót. A 2-4 csoport dózisa nem haladja meg az A részben már megadott adagokat.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A rész: Legfeljebb 54 egészséges férfi és nő beiratkozását tervezik, legfeljebb 7 csoportban. Az első 6 csoport mindegyike 8, a 7. csoport pedig 6 tantárgyból áll. Az alanyok egy vagy két orális adagot kapnak ZF874-ből vagy placebóból, éhgyomorra az első 6 csoportban. A ZF874 legfeljebb 7 dózisszintje lesz. Az első 6 csoport mindegyikében két alanynak (egy placebót, egy ZF874-et) kell kettős vak módszerrel adagolni legalább 23 órával a csoport többi része előtt. A vezető alanyok biztonsági aggályai hiányában a többi alanynak legalább 10 perces időközönként adagot kell adni. A 7. csoportban nem szükséges az első 2 alany adagolása a csoport többi tagja előtt, mivel 6 alany már biztonságosan kapott ZF874-et ebben a dózisban a 3. kohorszban, és 12 alany már biztonságosan kapott magasabb dózist a 4. és 5. kohorszban. A 7. csoportban minden alany egyetlen adag ZF874-et kap szájon át, miután elfogyasztott egy magas zsírtartalmú reggelit. Minden alanyt szűrnek a próba gyógyszeradag beadását megelőző 28 napon belül. Az alanyok az adagolás előtti 1 naptól (-1. nap) az adagolást követő 48 óráig (3. nap) az osztályon tartózkodnak. Az adag beadása után 5-7 nappal (6-8. nap) visszatérnek egy ellenőrző látogatásra.
B rész: Az 1. csoportban legfeljebb 4 alany kap naponta kétszer ZF874-et vagy placebót 28 egymást követő napon (legfeljebb 3 aktív: legfeljebb 2 placebót). A B. rész 1. csoportjához kiválasztott dózisszint (dózis és adagolási rend) az A. részből származó elérhető eredmények áttekintésén alapul.
A 2-4 csoportban legfeljebb 5 PiXZ alany kap naponta kétszer szájon át ZF874-et 28 napon keresztül; egyetlen alany sem kap placebót. A dózisokat a korábbi csoportok rendelkezésre álló biztonságossági és farmakokinetikai eredményeinek áttekintése után választják ki, de nem haladják meg az A. részben már megadott dózisokat.
Az alanyokat 84 napon belül előzetesen szűrik a PiXZ genotípus megerősítésére a próbagyógyszer adagolása előtt. Miután genotípusukat megerősítették, a vizsgálati gyógyszeradagjuk beadását megelőző 28 napon belül szűrni fogják őket. Az alanyok az első adag beadása előtt 1 nappal (-1. nap) a második adag beadása után 1 óráig (2. nap) az osztályon tartózkodnak. Ezután 6 járóbeteg-látogatáson vesznek részt, mielőtt visszatérnének az osztályra, és a 27. naptól az utolsó adag beadása után 24 óráig (29. nap) maradnak bent. A 36., 43. és 50. napon további ambuláns vizitekre, valamint 28-30 nappal az utolsó adag beadása után (56-58. nap) egy utóvizsgálatra térnek vissza.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Barnsley, Egyesült Királyság, S75 3DL
- MAC Clinical Research, Barnsley
-
Leeds, Egyesült Királyság, LS10 1DU
- MAC Clinical Research, Leeds
-
London, Egyesült Királyság, NW10 7EW
- Hammersmith Medicines Research
-
Stockton-on-Tees, Egyesült Királyság, TS17 6EW
- MAC Clinical Research, Teesside
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Egyesült Királyság, M13 9NQ
- MAC Clinical Research Manchester
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- A. rész: egészséges kaukázusi férfiak vagy nők, a beleegyezés időpontjában 18–65 év közöttiek; B. rész: általánosan jó egészségi állapotú férfiak vagy nők, akik a beleegyezés időpontjában 18-72 évesek.
- Testtömegindex 18,0-30,0 kg/m^2 (A rész) és 18,0-35,0 kg/m^2 (B rész).
- Képes megérteni a tárgyalás természetét és az abban való részvétel minden veszélyét. Képes kielégítően kommunikálni a vizsgálóval, részt venni a vizsgálatban, és betartani a teljes vizsgálat követelményeit
- Hajlandó írásos, teljes körű tájékoztatáson alapuló beleegyezését adni a részvételhez
- Fogadja el, hogy betartja a próba fogamzásgátlási követelményeit
- Fogadja el, hogy nem ad vért vagy vérkészítményeket a vizsgálat ideje alatt és a gyógyszeres kezelést követő 3 hónapig
- Általános orvosnál regisztrálva az Egyesült Királyságban
- Hajlandó írásbeli hozzájárulást adni ahhoz, hogy adatokat vigyenek be a túlzott önkéntesség megelőzési rendszerébe [csak B. rész]
- Megerősített genotípus legalább egy Z-alfa-1-antitripszin alléllel (PiXZ)
Kizárási kritériumok:
- Terhes vagy szoptató nő, vagy fogamzóképes nő, aki szexuálisan aktív, és nem használ rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert
- Klinikailag releváns kóros anamnézis, fizikális leletek, EKG vagy laboratóriumi értékek a vizsgálat előtti szűrővizsgálat során, amelyek befolyásolhatják a vizsgálat céljait vagy az önkéntes biztonságát
- Akut vagy krónikus betegség vagy krónikus betegség kórtörténete, amely elegendő ahhoz, hogy érvénytelenítse az önkéntes részvételét a vizsgálatban, vagy szükségtelenül veszélyessé tegye
- Károsodott endokrin-, pajzsmirigy-, máj-, légző- vagy vesefunkció, diabetes mellitus, szívkoszorúér-betegség vagy bármilyen pszichotikus mentális betegség anamnézisében
- Kreatinin clearance <60 ml/perc/1,73 m2
- Aktív rák vagy aktív rákterápia, vagy rák diagnosztizálása (kivéve a bazális sejtes karcinómát, a laphámsejtes karcinómát (teljesen kimetszett) vagy a méhnyak intraepiteliális neopláziáját in situ) a próbagyógyszer első adagja előtti 5 évben.
- Műtét (pl. gyomor bypass) vagy olyan egészségügyi állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszerek felszívódását
- Bármely releváns gyógyszerre adott súlyos mellékhatás jelenléte vagy kórtörténete
- A próbagyógyszer első adagja előtti 28 nap során a vényköteles gyógyszer alkalmazása, amelyről a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy befolyásolhatja a vizsgálat eredményeit; vagy a próbagyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül gyógynövény-kiegészítő vagy vény nélkül kapható gyógyszer alkalmazása, az ibuprofén kivételével
- COVID-19 vakcina kézhezvétele a próbagyógyszer első adagja előtt 14 napon belül; a COVID-19-hez vélhetően összefüggő tünetek kimutatása a próbagyógyszer első adagja előtt 28 nappal; vagy pozitív COVID-19 tesztet kapott a próbagyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül
- Vizsgálati készítmény (beleértve a vényköteles gyógyszereket) átvétele egy másik klinikai vizsgálat részeként 3 hónapon belül a vizsgálatba való felvétel előtt; egy másik klinikai vizsgálat nyomon követési időszakában a vizsgálat szűrésének időpontjában
- Legutóbbi kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés (a szűrés előtt 2 éven belül), vagy napi 3 egységnél (férfiaknál) vagy napi 2 egységnél (nőknél) alkoholfogyasztásnál; vagy cigaretta vagy nikotintartalmú termékek használata a kísérleti gyógyszer első adagja előtt 30 nappal a vizsgálat végéig
- Vérnyomás és pulzusszám fekvő helyzetben a szűrővizsgálaton kívül esik: vérnyomás 90-160 Hgmm szisztolés, 40-90 Hgmm diasztolés; pulzusszám 40-100 ütés/perc
- Lehetséges, hogy az önkéntes nem működik együtt a protokoll követelményeivel
- A kábítószerrel való visszaélés bizonyítéka a vizeletvizsgálaton
- Pozitív teszt hepatitis B vírusra, hepatitis C vírusra vagy humán immunhiányos vírusra
- Több mint 400 ml vér elvesztése a vizsgálatot megelőző 3 hónapban, pl. véradóként
- A háziorvos tiltakozása az önkéntes tárgyalás ellen
A rész, csak a 7. kohorsz:
- Vegánok, vegetáriánusok, vagy nem hajlandók szalonnát tartalmazó, zsíros reggelit enni.
Csak B rész:
- Májátültetésen esett át
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: A rész, 1. kohorsz – ZF874
Egyszeri adag ZF874 szájon át, éhgyomorra.
1. dózisszint
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
|
Placebo Comparator: A rész – Placebo a ZF874-hez – Egyszeri adag
Egyszeri orális adag placebo szájon át, éhgyomorra
|
Placebo a ZF874-nek
|
|
Aktív összehasonlító: A rész, 2. kohorsz – ZF874
Egyszeri adag ZF874 szájon át, éhgyomorra.
2. dózisszint
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
|
Aktív összehasonlító: A rész, 3. kohorsz – ZF874
Egyszeri adag ZF874 szájon át, éhgyomorra.
3. dózisszint
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
|
Aktív összehasonlító: A rész 4. kohorsz – ZF874
Egyszeri adag ZF874 szájon át, éhgyomorra.
4. adagolási szint
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
|
Placebo Comparator: A rész – Placebo a ZF874-hez – Két adag
Két adag placebo (12 órás különbséggel) szájon át, éhgyomorra
|
Placebo a ZF874-nek
|
|
Aktív összehasonlító: A rész, 5. kohorsz – ZF874 – Két adag
Két adag ZF874 (12 óra különbséggel) szájon át, éheztetett állapotban.
5. adagolási szint
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
|
Aktív összehasonlító: A rész 6. kohorsz – ZF874 – Két adag
Két adag ZF874 (12 óra különbséggel) szájon át, éheztetett állapotban.
6. adagolási szint
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
|
Aktív összehasonlító: A rész, 7. kohorsz – ZF874 – Egyszeri adag
A ZF874 egyszeri orális adagja szájon át, zsíros reggeli elfogyasztása után.
3. dózisszint
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
|
Aktív összehasonlító: B. rész, 1. kohorsz – ZF874
Két adag ZF874 (12 órás különbséggel) szájon át naponta 28 napon keresztül.
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
|
Placebo Comparator: B. rész 1. kohorsz – Placebo a ZF874-hez
Két adag placebo (12 órás különbséggel) szájon át naponta 28 napon keresztül.
|
Placebo a ZF874-nek
|
|
Aktív összehasonlító: B. rész, 2. kohorsz – ZF874
Két adag ZF874 (12 órás különbséggel) szájon át naponta 28 napon keresztül.
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
|
Aktív összehasonlító: B. rész, 3. kohorsz – ZF874
Két adag ZF874 (12 órás különbséggel) szájon át naponta 28 napon keresztül.
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
|
Aktív összehasonlító: B. rész, 4. kohorsz – ZF874
Két adag ZF874 (12 órás különbséggel) szájon át naponta 28 napon keresztül.
|
A ZF874 egy új kémiai chaperon, amelyet kifejezetten az alfa-1-antitripszin (A1AT) Z-változatának felhajtásának megmentésére terveztek.
A Z-mutáció által okozott alfa-1-antitripszin-hiány (AATD) kezelésére fejlesztik.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kóros laboratóriumi értékeket és/vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket mutató résztvevők száma
Időkeret: A rész: 1. naptól 8. napig; B rész: 1. naptól 58. napig
|
Biztonság és tolerálhatóság
|
A rész: 1. naptól 8. napig; B rész: 1. naptól 58. napig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikája egészséges és PiXZ alanyokban
Időkeret: A rész: 1. naptól 3. napig; B rész: 1. naptól 29. napig
|
maximális plazmakoncentráció
|
A rész: 1. naptól 3. napig; B rész: 1. naptól 29. napig
|
|
A ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikája egészséges és PiXZ alanyokban
Időkeret: A rész: 1. naptól 3. napig; B rész: 1. naptól 29. napig
|
maximális plazmakoncentráció ideje
|
A rész: 1. naptól 3. napig; B rész: 1. naptól 29. napig
|
|
A ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikája egészséges és PiXZ alanyokban
Időkeret: B rész: 1. naptól 29. napig
|
minimális plazmakoncentráció
|
B rész: 1. naptól 29. napig
|
|
A ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikája egészséges és PiXZ alanyokban
Időkeret: A rész: 1. naptól 3. napig; B rész: 1. naptól 29. napig
|
maximális plazmakoncentráció/dózis
|
A rész: 1. naptól 3. napig; B rész: 1. naptól 29. napig
|
|
A ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikája egészséges és PiXZ alanyokban
Időkeret: A rész: 1. naptól 2. napig
|
a koncentráció-idő görbe alatti terület az adagolást követő 24 órában a görbe alatti terület és az adagolás utáni 24 óra között
|
A rész: 1. naptól 2. napig
|
|
A ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikája egészséges és PiXZ alanyokban
Időkeret: A rész: 1. naptól 3. napig
|
a koncentráció-idő görbe alatti terület az adagolást követő 48 órában a koncentráció-idő görbe alatti terület az adagolás utáni 48 órában
|
A rész: 1. naptól 3. napig
|
|
A ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikája egészséges és PiXZ alanyokban
Időkeret: B rész: 1. naptól 29. napig
|
a koncentráció-idő görbe alatti terület az adagolási intervallum alatt
|
B rész: 1. naptól 29. napig
|
|
A ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikája egészséges és PiXZ alanyokban
Időkeret: A rész: 1. naptól 3. napig; B rész: 1. naptól 29. napig
|
a koncentráció-idő görbe alatti terület az utolsó mérhető koncentrációig
|
A rész: 1. naptól 3. napig; B rész: 1. naptól 29. napig
|
|
A ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikája egészséges és PiXZ alanyokban
Időkeret: A rész: 1. nap; B rész: 28. nap
|
terminális eliminációs felezési idő
|
A rész: 1. nap; B rész: 28. nap
|
|
A ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikája egészséges és PiXZ alanyokban
Időkeret: A rész: 1. nap; B rész: 28. nap
|
végsebesség-állandó
|
A rész: 1. nap; B rész: 28. nap
|
|
A táplálék hatása a ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikájára egészséges alanyokban
Időkeret: A rész: 1. naptól 3. napig
|
maximális plazmakoncentráció/dózis
|
A rész: 1. naptól 3. napig
|
|
A táplálék hatása a ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikájára egészséges alanyokban
Időkeret: A rész: 1. naptól 3. napig
|
a koncentráció-idő görbe alatti terület az utolsó mérhető koncentrációig
|
A rész: 1. naptól 3. napig
|
|
A táplálék hatása a ZF874 és metabolitja, a ZF857 farmakokinetikájára egészséges alanyokban
Időkeret: A rész: 1. naptól 3. napig
|
végtelen időre extrapolált koncentráció-idő görbe alatti terület
|
A rész: 1. naptól 3. napig
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Farmakodinamika (feltáró)
Időkeret: B rész: 1. naptól 58. napig
|
A Z-mutált alfa-1-antitripszin (Z-A1AT) szérumszintje
|
B rész: 1. naptól 58. napig
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Malcolm Boyce, BSc MD FRCP FFPM, HMR
- Kutatásvezető: Giuseppe Fiore, MSc MD, MAC Clinical Research
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- ZF-0101
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .