Itacitinib (INCB039110) 和体外光分离疗法 (ECP) 用于慢性 GVHD 的一线治疗 (FLIGHT)

纳入标准：

• - 年龄≥ 18 岁的男性或女性受试者。
• 根据 NIH 共识发展项目标准（见附录 2）定义的活跃的、临床诊断的、中度或重度慢性 GVHD。
• 具有任何预处理方案、供体或移植物来源的同种异体造血细胞移植史。
• 根据治疗研究者的评估，需要对慢性 GVHD 进行全身治疗。
• 以前没有针对慢性 GVHD 的全身治疗。 注意：参与者可能正在接受免疫抑制剂以预防或治疗急性 GVHD，但这些药物必须在研究治疗开始前稳定至少 2 周。 在开始研究治疗之前，泼尼松剂量（或其等效物）的剂量应≤0.25 mg/kg/d，持续至少 2 周。

允许对慢性 GVHD 进行局部或吸入治疗。 用于管理急性 GVHD 的任何先前 ECP 治疗必须在 itacitinib 治疗开始前 > 4 周发生。

• 能够吞咽和保留口服药物。
• 预期寿命 > 24 周。
• 卡诺夫斯基表现状态 ≥ 60

• 骨髓和血小板植入的证据：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1000/mcL
  • 血小板计数 ≥ 25,000/mcL

注意：研究期间允许使用生长因子和输血支持；但是，在筛选实验室评估前的 7 天内，不允许为达到最低 ANC 或血小板计数而提供生长因子和输血支持。

• 足够的器官功能定义为：

  • 肝脏：

    • 总胆红素 ≤ 2 mg/dL
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN（非肝源性除外）。 如果与慢性 GVHD 相关，AST/ALT ≤ 5 x ULN 是可以接受的。

  • 肾脏：

    ---eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 使用肾脏疾病饮食调整公式或 Cockcroft-Gault 公式计算的 m2：

    • 男性：((140-年龄)×体重[kg])/(血清肌酐[mg/dL]×72)
    • 女性：(((140-年龄)×体重[kg])/(血清肌酐[mg/dL]×72))×0.85

  • 凝血：

    • PT/INR < 1.5 x ULN 和 PTT (aPTT) < 1.5 x ULN（除非异常与凝血病或出血性疾病无关）。 当用华法林或其他维生素 K 拮抗剂治疗时，INR ≤ 3 x ULN。

• 根据以下标准并如第 5.4.2 节所述，愿意避免怀孕或生孩子：

  • 无生育能力的女性（即通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术手术绝育至少 3 个月或闭经 ≥ 12 个月且年龄至少 50 岁）。
  • 有生育能力的女性，筛查时血清妊娠试验阴性，第 1 天首次给药前尿液试验阴性，并且同意采取适当的预防措施以避免从筛查到安全随访期间怀孕（至少有 99% 的确定性）。 在预防怀孕方面至少有 99% 有效的允许方法应传达给受试者并确认他们的理解。
  • 同意采取适当的预防措施以避免生育孩子（至少有 99% 的确定性）的男性通过安全跟进进行筛查。 在预防怀孕方面至少有 99% 有效的允许方法应传达给受试者并确认他们的理解。
• 能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 肺移植物抗宿主病评分为 3 的受试者；或经活检证实的闭塞性细支气管炎。
• 参与者有不受控制的急性 GVHD 表现。
• 在研究药物首次给药前，在 ≤ 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何研究药物进行治疗。
• 在第 1 周期第 1 天之前接受过任何慢性 GVHD 全身治疗的患者，包括皮质类固醇。

注意：先前和同时使用钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 预防和治疗急性 GVHD，以及局部/吸入类固醇是可以接受的。

• 在周期 1 第 1 天之前 ≤ 4 周内接受过针对任何适应症的既往 JAK 抑制剂治疗。
• 患有复发性或进行性恶性疾病或任何移植后淋巴增生性疾病的患者。
• 慢性 GVHD 发生在非预定的供体淋巴细胞输注 (DLI) 后，用于对恶性肿瘤复发进行先发制人的治疗。 作为移植手术的一部分而不是为了治疗恶性肿瘤复发而接受预定 DLI 的参与者符合资格。
• 无法吞咽食物或上消化道的任何状况导致无法口服药物。
• 根据治疗研究者的判断，任何体外光分离疗法 (ECP) 的禁忌症。
• 受试者患有研究者认为可能会干扰受试者治疗和评估的并发疾病。
• 怀孕或正在哺乳。 注意：INCB039110 是一种 JAK1 抑制剂，具有潜在的严重或危及生命的先天缺陷或堕胎作用。 由于母亲接受 INCB039110 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 INCB039110 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 在研究药物首次给药后 4 周内以及在试验期间接种了减毒活疫苗。
• 使用第 6.5 节中所述的任何禁用的伴随药物。 在开始治疗之前，应有至少 5 个半衰期或临床指示的禁用药物清除期。
• 开始治疗前从大手术的毒性和/或并发症中恢复不充分。
• 不愿在研究期间输注血液成分。

• 其他恶性肿瘤病史（不包括作为移植指征的潜在恶性肿瘤），但以下情况除外：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在筛选前 3 年以上没有出现活动性疾病的证据，并且主治医师认为复发风险较低。
  • 充分治疗的非黑色素瘤性皮肤癌或恶性雀斑黑色素瘤，目前没有疾病证据。
  • 充分治疗的原位宫颈癌，目前没有疾病证据。

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 具有临床意义或无法控制的心脏病，包括不稳定型心绞痛、入组后 6 个月内的急性心肌梗死、NYHA III 级或 IV 级充血性心力衰竭、需要血管升压药或正性肌力药物支持的循环衰竭，或需要治疗的心律失常。
  • 需要机械通气支持或 ≥ 50% 氧气的具有临床意义的呼吸系统疾病。
  • 任何不受控制的活动性全身感染或需要全身治疗的活动性感染在筛选前持续 ≤ 7 天。 患有需要治疗的急性感染的受试者应延迟筛选/登记，直到治疗过程已经完成并且事件被认为已解决。 允许使用预防性抗生素。
  • 胆汁淤积性疾病，或未解决的肝窦阻塞综合征/静脉闭塞性疾病（定义为持续总胆红素 > 2 mg/dL，或非 GVHD 引起的异常和持续的器官功能障碍）。
• 研究注册前 1 个月内有血栓栓塞事件史。
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的 HIV 感染患者有资格参加该试验。
• 需要治疗的活动性 HBV 或 HCV 感染，或有 HBV 再激活风险（即 HBsAg 阳性）。 如果在筛选时检测不到 HBV DNA，则可以包括 HBsAg 阴性和总 HBc 抗体阳性的参与者。 只有当 PCR 对 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的参与者才有资格参加。 免疫状态未知或不确定的参与者必须在入组前获得确认免疫状态的结果。 在首次计划剂量的 itacitinib 之前少于或等于 6 个月进行的血清学结果可用于确定资格。
• 已知先前对研究产品或其制剂中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v5.0 等级≥3）。
• 根据研究者的判断，任何会干扰完全参与研究的情况，包括给予研究药物/治疗和参加所需的研究访问；对参与者构成重大风险；或干扰研究数据的解释。
• 无法理解研究的目的和风险，无法根据研究者的评估提供签署并注明日期的知情同意书 (ICF) 和使用受保护健康信息的授权（根据国家和地方受试者隐私法规）。