Itacitinib (INCB039110) e fotoferesi extracorporea (ECP) per il trattamento di prima linea nella GVHD cronica (FLIGHT)

Criterio di inclusione:

• -Soggetto maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
• GVHD cronica attiva, diagnosticata clinicamente, moderata o grave come definita dai criteri del progetto di sviluppo del consenso NIH (vedere Appendice 2).
• Storia di un trapianto allogenico di cellule ematopoietiche con qualsiasi regime di condizionamento, donatore o fonte di innesto.
• Necessità di trattamento sistemico per la GVHD cronica valutata dallo sperimentatore curante.
• Nessun precedente trattamento sistemico per la GVHD cronica. Nota: i partecipanti possono ricevere immunosoppressori per la profilassi o il trattamento della GVHD acuta, ma questi farmaci devono essere stati stabili per almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia in studio. La dose di prednisone (o il suo equivalente) deve essere a dosi di ≤0,25 mg/kg/giorno per almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.

Sono consentiti trattamenti topici o inalatori per la GVHD cronica. Eventuali precedenti trattamenti ECP per la gestione della GVHD acuta devono essere avvenuti > 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con itacitinib.

• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Aspettativa di vita > 24 settimane.
• Karnofsky performance status ≥ 60

• Evidenza di attecchimento mieloide e piastrinico:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/mcL
  • Conta piastrinica ≥ 25.000/mcL

Nota: durante lo studio è consentito l'uso di fattori di crescita e supporto trasfusionale; tuttavia, i fattori di crescita e il supporto trasfusionale per raggiungere un ANC minimo o una conta piastrinica per l'inclusione non sono consentiti entro i 7 giorni precedenti la valutazione del laboratorio di screening.

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  • Epatico:

    • Bilirubina totale ≤ 2 mg/dL
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale (a meno che non sia di origine non epatica). AST/ALT ≤ 5 x ULN è accettabile se associato a GVHD cronica.

  • Renale:

    ---eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 calcolato utilizzando la formula Modifica della dieta nella malattia renale o la formula di Cockcroft-Gault:

    • Maschi: ((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72)
    • Femmine: (((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72))×0,85

  • Coagulazione:

    • PT/INR < 1,5 x ULN e PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (a meno che le anomalie non siano correlate a coagulopatia o disturbi della coagulazione). Se trattato con warfarin o altri antagonisti della vitamina K, allora INR ≤ 3 x ULN.

• Disponibilità a evitare la gravidanza o il padre di figli in base ai criteri seguenti e come descritto nella Sezione 5.4.2:

  • Donna in età non fertile (ossia, chirurgicamente sterile con isterectomia e/o ovariectomia bilaterale per almeno 3 mesi OPPURE ≥ 12 mesi di amenorrea e almeno 50 anni di età).
  • Donna in età fertile che ha un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test delle urine negativo prima della prima dose il giorno 1 e che accetta di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening attraverso il follow-up di sicurezza. I metodi consentiti che sono efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza devono essere comunicati al soggetto e la loro comprensione confermata.
  • Uomini che accettano di prendere le opportune precauzioni per evitare di generare figli (con almeno il 99% di certezza) dallo screening attraverso il follow-up sulla sicurezza. I metodi consentiti che sono efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza devono essere comunicati al soggetto e la loro comprensione confermata.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Soggetti con punteggio 3 GVHD polmonare; o bronchiolite obliterante comprovata da biopsia.
• I partecipanti hanno manifestazioni incontrollate di GVHD acuta.
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro ≤ 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento sistemico per la GVHD cronica, compresi i corticosteroidi, prima del Ciclo 1, Giorno 1.

Nota: è accettabile l'uso precedente e concomitante di inibitori della calcineurina (CNI) per la prevenzione e il trattamento della GVHD acuta, nonché di steroidi topici/inalatori.

• Ricevuta una precedente terapia con inibitori JAK per qualsiasi indicazione ≤ 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Pazienti con malattia maligna recidivante o progressiva o qualsiasi malattia linfoproliferativa post-trapianto.
• GVHD cronica che si verifica dopo un'infusione di linfociti da donatore non programmata (DLI) somministrata per il trattamento preventivo della recidiva del tumore maligno. Sono ammissibili i partecipanti che hanno ricevuto un DLI programmato come parte della loro procedura di trapianto e non per la gestione della recidiva di neoplasia.
• Incapacità di deglutire il cibo o qualsiasi condizione del tratto gastrointestinale superiore che precluda la somministrazione di farmaci per via orale.
• Qualsiasi controindicazione per la fotoferesi extracorporea (ECP) a discrezione dello sperimentatore curante.
• - Il soggetto ha una malattia concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può interferire con il trattamento e la valutazione del soggetto.
• Incinta o attualmente in allattamento. Nota: INCB039110 è un inibitore JAK1 con il potenziale per difetti congeniti gravi o potenzialmente letali o effetti abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con INCB039110, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con INCB039110. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio e durante il periodo di prova.
• Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito come descritto nella Sezione 6.5. Prima dell'inizio del trattamento deve verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno 5 emivite o come clinicamente indicato.
• Recupero inadeguato da tossicità e/o complicanze da interventi chirurgici importanti prima dell'inizio della terapia.
• Riluttanza a ricevere trasfusioni di componenti del sangue durante lo studio.

• Storia di altri tumori maligni (escluso il tumore maligno sottostante che era l'indicazione per il trapianto), con le seguenti eccezioni:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente per più di 3 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante.
  • Cancro cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia.
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia.

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, inclusi angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi dall'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV, collasso circolatorio che richiede vasopressori o supporto inotropo o un'aritmia che richiede terapia.
  • Una malattia respiratoria clinicamente significativa che richiede il supporto della ventilazione meccanica o ≥ 50% di ossigeno.
  • Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata o infezione attiva che richiede un trattamento sistemico che era in corso ≤ 7 giorni prima dello screening. I soggetti con infezioni acute che richiedono un trattamento devono ritardare lo screening/arruolamento fino al completamento del corso della terapia e l'evento è considerato risolto. Sarà consentita la profilassi antibiotica.
  • Disturbi colestatici o sindrome ostruttiva sinusoidale irrisolta/malattia veno-occlusiva del fegato (definita come bilirubina totale persistente > 2 mg/dL o anomalie non attribuibili a GVHD e disfunzione d'organo in corso).
• Storia di eventi tromboembolici entro 1 mese prima della registrazione allo studio.
• I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• Infezione attiva da HBV o HCV che richiede un trattamento o a rischio di riattivazione dell'HBV (cioè HBsAg positivo). I partecipanti con HBsAg negativo e anticorpi HBc totali positivi possono essere inclusi se il DNA dell'HBV non è rilevabile al momento dello screening. I partecipanti che sono positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV. I partecipanti il ​​cui stato immunitario è sconosciuto o incerto devono avere risultati che confermino lo stato immunitario prima dell'arruolamento. I risultati sierologici eseguiti meno o uguale a 6 mesi prima della prima dose pianificata di itacitinib sono accettabili per determinare l'idoneità.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la piena partecipazione allo studio, compresa la somministrazione del farmaco/trattamento dello studio e la partecipazione alle visite di studio richieste; rappresentare un rischio significativo per il partecipante; o interferire con l'interpretazione dei dati dello studio.
• Incapace di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy del soggetto) secondo la valutazione dello sperimentatore.