Itacitinib (INCB039110) és extracorporális fotoferézis (ECP) a krónikus GVHD első vonalbeli kezelésére (FLIGHT)

Bevételi kritériumok:

• - 18 évesnél idősebb férfi vagy nő.
• Aktív, klinikailag diagnosztizált, közepesen súlyos vagy súlyos krónikus GVHD az NIH konszenzus fejlesztési projekt kritériumai szerint (lásd a 2. mellékletet).
• Allogén hematopoietikus sejttranszplantáció anamnézisében bármilyen kondicionáló kezelési renddel, donorral vagy graftforrással.
• A krónikus GVHD szisztémás kezelésének szükségessége a kezelő vizsgáló értékelése szerint.
• Nincs korábbi szisztémás kezelés a krónikus GVHD miatt. Megjegyzés: A résztvevők immunszuppresszánsokat kaphatnak az akut GVHD megelőzésére vagy kezelésére, de ezeknek a gyógyszereknek stabilnak kell lenniük legalább 2 hétig a vizsgálati terápia megkezdése előtt. A prednizon dózisának (vagy ennek megfelelőjének) ≤0,25 mg/ttkg/nap dózisnak kell lennie legalább 2 hétig a vizsgálati terápia megkezdése előtt.

A krónikus GVHD helyi vagy inhalációs kezelése megengedett. Az akut GVHD kezelésére minden korábbi ECP-kezelésnek legalább 4 héttel az itacitinib-kezelés megkezdése előtt meg kellett történnie.

• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert.
• Várható élettartam > 24 hét.
• Karnofsky teljesítmény állapota ≥ 60

• A mieloid és a vérlemezke beültetés bizonyítékai:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mcL
  • Thrombocytaszám ≥ 25 000/mcL

Megjegyzés: A növekedési faktorok és a transzfúziós támogatás használata megengedett a vizsgálat során; azonban a növekedési faktorok és a transzfúziós támogatás a minimális ANC vagy thrombocytaszám eléréséhez nem megengedett a szűrőlaboratóriumi értékelést megelőző 7 napon belül.

• Megfelelő szervi működés a következőképpen definiálva:

  • Máj:

    • Összes bilirubin ≤ 2 mg/dl
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN (kivéve, ha nem máj eredetű). Az AST/ALT ≤ 5 x ULN elfogadható, ha krónikus GVHD-vel társul.

  • Vese:

    ---eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m2 az étrend módosítása vesebetegségben képlet vagy a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva:

    • Férfiak: ((140 éves) × súly [kg])/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)
    • Nők: (((140 éves) × súly [kg])/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)) × 0,85

  • Alvadás:

    • PT/INR < 1,5 x ULN és PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (kivéve, ha a rendellenességek nem kapcsolódnak koagulopátiához vagy vérzési rendellenességhez). Ha warfarinnal vagy más K-vitamin antagonistával kezelik, akkor az INR ≤ 3 x ULN.

• A terhesség elkerülésére vagy a gyermekvállalásra való hajlandóság az alábbi kritériumok alapján és az 5.4.2. szakaszban leírtak szerint:

  • Nem fogamzóképes nő (vagyis műtétileg steril, méheltávolítással és/vagy kétoldali petefészek-eltávolítással legalább 3 hónapig VAGY ≥ 12 hónapos amenorrhoeás és legalább 50 éves).
  • Fogamzóképes korú nő, akinek a szérum terhességi tesztje negatív a szűréskor és a vizeletvizsgálat eredménye az első adag beadása előtt, az 1. napon, és aki vállalja, hogy megfelelő óvintézkedéseket tesz a terhesség elkerülése érdekében (legalább 99%-os biztonsággal) a szűréstől a biztonsági nyomon követésig. A terhesség megelőzésében legalább 99%-ban hatékonyan engedélyezett módszereket közölni kell az alanyal, és meg kell erősíteni a megértését.
  • Férfiak, akik vállalják, hogy megfelelő óvintézkedéseket tesznek annak érdekében, hogy elkerüljék a gyermeknemzést (legalább 99%-os biztonsággal) a szűréstől a biztonsági ellenőrzésen keresztül. A terhesség megelőzésében legalább 99%-ban hatékonyan engedélyezett módszereket közölni kell az alanyal, és meg kell erősíteni a megértését.
• Képes tájékozott beleegyezést adni, és hajlandó aláírni egy jóváhagyott beleegyezési űrlapot, amely megfelel a szövetségi és intézményi irányelveknek.

Kizárási kritériumok:

• 3. pontszámú tüdő-GVHD-vel rendelkező alanyok; vagy biopsziával igazolt bronchiolitis obliterans.
• A résztvevőknél az akut GVHD ellenőrizetlen megnyilvánulásai vannak.
• Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel ≤ 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
• Azok a betegek, akik az 1. ciklus 1. napja előtt bármilyen korábbi szisztémás kezelésben részesültek krónikus GVHD miatt, beleértve a kortikoszteroidokat is.

Megjegyzés: Calcineurin-inhibitorok (CNI-k) előzetes és egyidejű alkalmazása az akut GVHD megelőzésére és kezelésére, valamint helyi/inhalációs szteroidok alkalmazása elfogadható.

• Bármilyen indikációra előzetes JAK-gátló kezelésben részesült ≤ 4 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt.
• Kiújult vagy progresszív rosszindulatú betegségben vagy bármilyen transzplantáció utáni limfoproliferatív betegségben szenvedő betegek.
• A rosszindulatú daganatok kiújulásának megelőzésére alkalmazott nem tervezett donor limfocita infúzió (DLI) után fellépő krónikus GVHD. Azok a résztvevők, akik a transzplantációs eljárás részeként kaptak ütemezett DLI-t, és nem a rosszindulatú daganatok visszaesésének kezelése céljából, jogosultak.
• Az étel lenyelésének képtelensége vagy a felső gyomor-bél traktus bármely olyan állapota, amely kizárja az orális gyógyszerek alkalmazását.
• Az extracorporalis fotoferézis (ECP) bármely ellenjavallata a kezelő vizsgáló belátása szerint.
• Az alany egyidejű betegségben szenved, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja az alany kezelését és értékelését.
• Terhes vagy jelenleg szoptat. Megjegyzés: Az INCB039110 egy JAK1 inhibitor, amely súlyos vagy életveszélyes születési rendellenességeket vagy abortív hatásokat okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya INCB039110-es kezelésének következtében, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát INCB039110-el kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Élő, legyengített vakcinákkal vakcinázva a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül és a kísérlet alatt.
• Bármilyen tiltott egyidejű gyógyszer alkalmazása a 6.5 pontban leírtak szerint. A tiltott gyógyszerek legalább 5 felezési idejére, vagy klinikailag indokoltnak megfelelő kiürülési periódusnak kell bekövetkeznie a kezelés megkezdése előtt.
• Nem megfelelő felépülés a toxicitásból és/vagy a nagy műtétek szövődményeiből a kezelés megkezdése előtt.
• Nem hajlandó vérkomponensekkel transzfundálni a vizsgálat során.

• Egyéb rosszindulatú daganatok a kórelőzményében (kivéve a mögöttes rosszindulatú daganatot, amely a transzplantáció indikációja volt), a következő kivételekkel:

  • Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a szűrés előtt több mint 3 évig nem volt jelen aktív betegségre utaló jel, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy alacsony a kiújulásának kockázata.
  • Megfelelően kezelt nem melanomás bőrrák vagy lentigo maligna melanoma a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül.
  • Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül.

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegség, ideértve az instabil anginát, a felvételt követő 6 hónapon belüli akut miokardiális infarktust, a NYHA III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenséget, vazopresszort vagy inotróp támogatást igénylő keringési összeomlást vagy terápiát igénylő aritmiát.
  • Klinikailag jelentős légúti betegség, amelyhez gépi lélegeztetés támogatása vagy ≥ 50% oxigén szükséges.
  • Minden kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzés vagy szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés, amely a szűrés előtt ≤ 7 nappal volt folyamatban. A kezelést igénylő akut fertőzésben szenvedő betegeknek el kell halasztani a szűrést/beiratkozást addig, amíg a terápia befejeződik, és az eseményt megoldottnak tekintik. Profilaktikus antibiotikumok adása megengedett.
  • Kolesztatikus rendellenességek vagy megoldatlan szinuszos obstruktív szindróma/máj véna-elzáródásos betegsége (meghatározása szerint tartósan fennálló összbilirubin > 2 mg/dl, vagy olyan rendellenességek, amelyek nem a GVHD-nek és a folyamatos szervi diszfunkciónak tulajdoníthatók).
• Thromboemboliás esemény anamnézisében a vizsgálati regisztráció előtt 1 hónapon belül.
• Azok a HIV-fertőzött betegek, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.
• Aktív HBV vagy HCV fertőzés, amely kezelést igényel, vagy fennáll a HBV reaktiválódásának veszélye (azaz pozitív HBsAg). Negatív HBsAg-vel és pozitív össz-HBc antitesttel rendelkező résztvevők bevonhatók, ha a HBV DNS a szűrés időpontjában nem mutatható ki. A HCV antitestekre pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a PCR negatív HCV RNS-re. Az ismeretlen vagy bizonytalan immunstátuszú résztvevőknek a beiratkozás előtt rendelkezniük kell immunstátuszukat megerősítő eredményekkel. Az itacitinib első tervezett adagja előtt 6 hónappal végzett szerológiai eredmények elfogadhatók a jogosultság meghatározásához.
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló megítélése szerint akadályozná a vizsgálatban való teljes részvételt, beleértve a vizsgált gyógyszer/kezelés beadását és a szükséges tanulmányi látogatásokon való részvételt; jelentős kockázatot jelent a résztvevő számára; vagy zavarja a vizsgálati adatok értelmezését.
• Képtelen megérteni a vizsgálat célját és kockázatait, és nem tud aláírt és dátummal ellátott informált beleegyezési formanyomtatványt (ICF) és engedélyt adni a védett egészségügyi információk (a nemzeti és helyi adatvédelmi szabályozásoknak megfelelően) felhasználására a vizsgáló értékelése szerint.