Итацитиниб (INCB039110) и экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) для лечения первой линии при хронической РТПХ (FLIGHT)

Критерии включения:

• - Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет.
• Активная, клинически диагностированная, умеренная или тяжелая хроническая РТПХ в соответствии с критериями проекта разработки консенсуса NIH (см. Приложение 2).
• История аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток с любым режимом кондиционирования, донором или источником трансплантата.
• Необходимость системного лечения хронической РТПХ по оценке лечащего исследователя.
• Отсутствие предшествующего системного лечения хронической РТПХ. Примечание. Участники могут получать иммунодепрессанты для профилактики или лечения острой РТПХ, но эти препараты должны оставаться стабильными в течение как минимум 2 недель до начала исследуемой терапии. Доза преднизолона (или его эквивалента) должна составлять ≤0,25 мг/кг/сут в течение как минимум 2 недель до начала исследуемой терапии.

Допускается местное или ингаляционное лечение хронической РТПХ. Любое предшествующее лечение ТЭК для лечения острой РТПХ должно проводиться более чем за 4 недели до начала лечения итацитинибом.

• Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 24 недель.
• Статус работоспособности по Карновски ≥ 60

• Признаки миелоидного и тромбоцитарного приживления:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 25 000/мкл

Примечание: во время исследования разрешено использование факторов роста и трансфузионной поддержки; тем не менее, введение факторов роста и трансфузионная поддержка для достижения минимального АНК или количества тромбоцитов для включения не допускаются в течение 7 дней до скрининговой лабораторной оценки.

• Адекватная функция органов определяется как:

  • Печеночный:

    • Общий билирубин ≤ 2 мг/дл
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения (кроме непеченочного происхождения). АСТ/АЛТ ≤ 5 x ВГН допустимо, если связано с хронической РТПХ.

  • Почечная:

    ---рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2, рассчитанный по формуле «Модификация диеты при заболеваниях почек» или по формуле Кокрофта-Голта:

    • Мужчины: ((140 лет)×вес [кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72)
    • Женщины: (((возраст 140)×вес[кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72))×0,85

  • Коагуляция:

    • ПВ/МНО < 1,5 х ВГН и АЧТВ (аЧТВ) < 1,5 х ВГН (за исключением случаев, когда отклонения не связаны с коагулопатией или нарушением свертываемости крови). При лечении варфарином или другим антагонистом витамина К МНО ≤ 3 x ВГН.

• Готовность избежать беременности или отцовства детей на основании критериев, приведенных ниже и описанных в Разделе 5.4.2:

  • Женщина недетородного возраста (т. е. хирургически стерильная с гистерэктомией и/или двусторонней овариэктомией в течение не менее 3 месяцев ИЛИ ≥ 12 месяцев аменореи и не менее 50 лет).
  • Женщина детородного возраста, имеющая отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и отрицательный результат анализа мочи перед введением первой дозы в 1-й день и согласившаяся принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности (с вероятностью не менее 99 %) во время скрининга посредством последующего наблюдения за безопасностью. Разрешенные методы, эффективность которых в предотвращении беременности составляет не менее 99%, должны быть доведены до сведения субъекта и подтверждены их понимание.
  • Мужчины, которые соглашаются принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать отцовства детей (с вероятностью не менее 99%), проходят скрининг посредством последующего наблюдения за безопасностью. Разрешенные методы, эффективность которых в предотвращении беременности составляет не менее 99%, должны быть доведены до сведения субъекта и подтверждены их понимание.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Субъекты с РТПХ легких 3 балла; или подтвержденный биопсией облитерирующий бронхиолит.
• У участников наблюдаются неконтролируемые проявления острой РТПХ.
• Лечение любым исследуемым лекарственным средством в течение ≤ 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до первой дозы исследуемого лекарственного средства.
• Пациенты, которые ранее получали какое-либо системное лечение хронической РТПХ, включая кортикостероиды, до цикла 1, день 1.

Примечание. Допустимо предварительное и одновременное применение ингибиторов кальциневрина (ИКН) для профилактики и лечения острой РТПХ, а также местных/ингаляционных стероидов.

• Получал предшествующую терапию ингибитором JAK по любому показанию ≤ 4 недель до цикла 1, день 1.
• Пациенты с рецидивом или прогрессирующим злокачественным заболеванием или любым посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием.
• Хроническая РТПХ, возникающая после незапланированной инфузии донорских лимфоцитов (DLI), проводимой для упреждающего лечения рецидива злокачественного новообразования. Участники, получившие плановый DLI в рамках процедуры трансплантации, а не для лечения рецидива злокачественного новообразования, имеют право на участие.
• Неспособность проглотить пищу или любое состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта, препятствующее приему пероральных препаратов.
• Любые противопоказания к экстракорпоральному фотоферезу (ЭКФ) на усмотрение лечащего исследователя.
• Субъект имеет сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать лечению и обследованию субъекта.
• Беременна или в настоящее время кормит грудью. Примечание: INCB039110 является ингибитором JAK1 с потенциалом серьезных или опасных для жизни врожденных дефектов или абортивных эффектов. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери INCB039110, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится INCB039110. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата и во время испытаний.
• Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов, как описано в Разделе 6.5. До начала лечения следует провести период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее 5 периодов полувыведения или по клиническим показаниям.
• Неадекватное восстановление после токсичности и/или осложнений после серьезной операции до начала терапии.
• Нежелание переливать компоненты крови во время исследования.

• Другие злокачественные новообразования в анамнезе (не включая основное злокачественное новообразование, послужившее показанием для трансплантации), со следующими исключениями:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без признаков активного заболевания, присутствующее в течение более 3 лет до скрининга и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива.
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания.
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Клинически значимое или неконтролируемое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование, застойную сердечную недостаточность класса III или IV по NYHA, сосудистый коллапс, требующий вазопрессорной или инотропной поддержки, или аритмию, требующую терапии.
  • Клинически значимое респираторное заболевание, требующее искусственной вентиляции легких или ≥ 50% кислорода.
  • Любая неконтролируемая активная системная инфекция или активная инфекция, требующая системного лечения, которая продолжалась ≤ 7 дней до скрининга. Субъекты с острыми инфекциями, нуждающиеся в лечении, должны отложить скрининг/регистрацию до тех пор, пока курс терапии не будет завершен и событие не будет считаться устраненным. Профилактические антибиотики будут разрешены.
  • Холестатические расстройства или неразрешившийся синусоидальный обструктивный синдром/венозно-окклюзионное заболевание печени (определяемое как постоянный уровень общего билирубина > 2 мг/дл или отклонения, не связанные с РТПХ и продолжающейся органной дисфункцией).
• История тромбоэмболических событий в течение 1 месяца до регистрации в исследовании.
• Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.
• Активная инфекция ВГВ или ВГС, требующая лечения или подверженная риску реактивации ВГВ (т. е. положительный HBsAg). Участники с отрицательным HBsAg и положительным общим антителом HBc могут быть включены, если ДНК HBV не обнаруживается во время скрининга. Участники с положительным результатом на антитела к ВГС допускаются к участию только в том случае, если ПЦР дает отрицательный результат на РНК ВГС. Участники, чей иммунный статус неизвестен или неясен, должны иметь результаты, подтверждающие иммунный статус, до регистрации. Результаты серологических исследований, выполненные менее чем за 6 месяцев до первой запланированной дозы итацитиниба, приемлемы для определения приемлемости.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать полному участию в исследовании, включая введение исследуемого препарата/лечения и посещение необходимых учебных визитов; представляют значительный риск для участника; или мешать интерпретации данных исследования.
• Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности) по оценке исследователя.