Itacitinib (INCB039110) en extracorporale fotoferese (ECP) voor eerstelijnsbehandeling bij chronische GVHD (FLIGHT)

Inclusiecriteria:

• - Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon van ≥ 18 jaar.
• Actieve, klinisch gediagnosticeerde, matige of ernstige chronische GVHD zoals gedefinieerd door de NIH Consensus Development Project Criteria (zie bijlage 2).
• Geschiedenis van een allogene hematopoëtische celtransplantatie met elk conditioneringsregime, donor of transplantaatbron.
• Behoefte aan systemische behandeling voor chronische GVHD zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker.
• Geen eerdere systemische behandeling voor chronische GVHD. Opmerking: deelnemers kunnen immunosuppressiva krijgen voor de profylaxe of behandeling van acute GVHD, maar deze medicijnen moeten gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie stabiel zijn geweest. De dosis prednison (of het equivalent daarvan) moet gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie een dosis van ≤ 0,25 mg/kg/dag zijn.

Topische of inhalatiebehandelingen voor chronische GVHD zijn toegestaan. Alle eerdere ECP-behandelingen voor de behandeling van acute GVHD moeten > 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met itacitinib hebben plaatsgevonden.

• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Levensverwachting > 24 weken.
• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 60

• Bewijs van myeloïde en bloedplaatjesimplantatie:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/mcl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 25.000/mcl

Let op: Gebruik van groeifactoren en transfusieondersteuning is toegestaan ​​tijdens het onderzoek; groeifactoren en transfusieondersteuning om een ​​minimum ANC of aantal bloedplaatjes voor opname te bereiken, zijn echter niet toegestaan ​​binnen de 7 dagen voorafgaand aan de beoordeling door het screeningslaboratorium.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd als:

  • Lever:

    • Totaal bilirubine ≤ 2 mg/dL
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN (tenzij van niet-hepatische oorsprong). AST/ALAT ≤ 5 x ULN is acceptabel indien geassocieerd met chronische GVHD.

  • nier:

    ---eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 zoals berekend met behulp van de formule Wijziging van dieet bij nierziekte of met de formule van Cockcroft-Gault:

    • Mannen: ((leeftijd 140)×gewicht[kg])/(serumcreatinine [mg/dL]×72)
    • Vrouwtjes: (((leeftijd 140)×gewicht[kg])/(serumcreatinine [mg/dL]×72))×0,85

  • coagulatie:

    • PT/INR < 1,5 x ULN en PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (tenzij afwijkingen geen verband houden met coagulopathie of bloedingsstoornis). Bij behandeling met warfarine of een andere vitamine K-antagonist, dan INR ≤ 3 x ULN.

• Bereidheid om zwangerschap of het verwekken van kinderen te vermijden op basis van onderstaande criteria en zoals beschreven in paragraaf 5.4.2:

  • Vrouw die niet zwanger kan worden (dwz chirurgisch onvruchtbaar met een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie gedurende ten minste 3 maanden OF ≥ 12 maanden amenorroe en ten minste 50 jaar oud).
  • Vrouw in de vruchtbare leeftijd die een negatieve serumzwangerschapstest heeft bij de screening en een negatieve urinetest vóór de eerste dosis op dag 1 en die ermee instemt passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen (met een zekerheid van ten minste 99%) van de screening door middel van veiligheidsfollow-up. Toegestane methoden die voor ten minste 99% effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap, moeten aan de proefpersoon worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd.
  • Mannen die ermee instemmen om passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat kinderen verwekken (met een zekerheid van ten minste 99%) van screening tot veiligheidsopvolging. Toegestane methoden die voor ten minste 99% effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap, moeten aan de proefpersoon worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met score 3 long GVHD; of door biopsie bewezen bronchiolitis obliterans.
• Deelnemers hebben ongecontroleerde manifestaties van acute GVHD.
• Behandeling met onderzoeksmedicatie binnen ≤ 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten die eerder een systemische behandeling voor chronische GVHD hebben gekregen, inclusief corticosteroïden, voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.

Opmerking: Voorafgaand en gelijktijdig gebruik van calcineurine-remmers (CNI's) voor preventie en behandeling van acute GVHD, evenals lokale / geïnhaleerde steroïden, is acceptabel.

• Eerdere behandeling met JAK-remmers gekregen voor elke indicatie ≤ 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Patiënten met recidiverende of progressieve kwaadaardige ziekte of een post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte.
• Chronische GVHD die optreedt na een niet-geplande donorlymfocyteninfusie (DLI) toegediend voor preventieve behandeling van maligniteitsrecidief. Deelnemers die een geplande DLI hebben gekregen als onderdeel van hun transplantatieprocedure en niet voor de behandeling van maligniteitsterugval, komen in aanmerking.
• Onvermogen om voedsel door te slikken of een aandoening van het bovenste deel van het maagdarmkanaal die de toediening van orale medicatie verhindert.
• Elke contra-indicatie voor extracorporale fotoferese (ECP) volgens het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Proefpersoon heeft een gelijktijdige ziekte die naar de mening van de onderzoeker de behandeling en evaluatie van de proefpersoon kan verstoren.
• Zwanger of geeft momenteel borstvoeding. Opmerking: INCB039110 is een JAK1-remmer met mogelijk ernstige of levensbedreigende geboorteafwijkingen of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met INCB039110, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met INCB039110. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens de proefperiode.
• Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie zoals beschreven in rubriek 6.5. Voorafgaand aan de start van de behandeling moet een wash-outperiode van verboden medicatie plaatsvinden gedurende een periode van ten minste 5 halfwaardetijden of zoals klinisch geïndiceerd.
• Onvoldoende herstel van toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie vóór aanvang van de therapie.
• Onwil om tijdens het onderzoek een transfusie met bloedbestanddelen te krijgen.

• Geschiedenis van andere maligniteiten (exclusief de onderliggende maligniteit die de indicatie was voor de transplantatie), met de volgende uitzonderingen:

  • Maligniteiten behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte gedurende meer dan 3 jaar voorafgaand aan de screening en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling worden beschouwd.
  • Adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkanker of lentigo maligna melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte.
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte.

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte, waaronder onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving, NYHA klasse III of IV congestief hartfalen, circulatoire collaps waarvoor vasopressor of inotrope ondersteuning nodig is, of een aritmie die therapie vereist.
  • Een klinisch significante luchtwegaandoening die ondersteuning van mechanische beademing of ≥ 50% zuurstof vereist.
  • Elke ongecontroleerde actieve systemische infectie of actieve infectie waarvoor systemische behandeling nodig was en die ≤ 7 dagen vóór de screening aan de gang was. Proefpersonen met acute infecties die behandeling vereisen, moeten de screening/inschrijving uitstellen totdat de therapiekuur is voltooid en het voorval als verdwenen wordt beschouwd. Profylactische antibiotica zijn toegestaan.
  • Cholestatische stoornissen, of onopgelost sinusoïdaal obstructief syndroom/veno-occlusieve ziekte van de lever (gedefinieerd als aanhoudend totaal bilirubine > 2 mg/dl, of afwijkingen die niet kunnen worden toegeschreven aan GVHD en aanhoudende orgaandisfunctie).
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische gebeurtenis binnen 1 maand vóór registratie van het onderzoek.
• HIV-geïnfecteerde patiënten op effectieve antiretrovirale therapie met een ondetecteerbare viral load binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie.
• Actieve HBV- of HCV-infectie die behandeling vereist of risico loopt op HBV-reactivering (d.w.z. positieve HBsAg). Deelnemers met negatief HBsAg en positief totaal HBc-antilichaam kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is op het moment van screening. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA. Deelnemers van wie de immuunstatus onbekend of onzeker is, moeten vóór inschrijving resultaten hebben die de immuunstatus bevestigen. Serologische resultaten uitgevoerd minder dan of gelijk aan 6 maanden voorafgaand aan de eerste geplande dosis itacitinib zijn acceptabel om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3).
• Elke omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, volledige deelname aan het onderzoek zou belemmeren, inclusief toediening van het onderzoeksgeneesmiddel/behandeling en het bijwonen van vereiste studiebezoeken; een aanzienlijk risico vormen voor de deelnemer; of interfereren met de interpretatie van onderzoeksgegevens.
• Niet in staat om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en om een ​​ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) en toestemming om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregels) te verstrekken volgens de beoordeling van de onderzoeker.