Itacitinibe (INCB039110) e Fotoférese Extracorpórea (ECP) para tratamento de primeira linha na DECH crônica (FLIGHT)

Critério de inclusão:

• - Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
• DECH crônica ativa, clinicamente diagnosticada, moderada ou grave, conforme definido pelos Critérios do Projeto de Desenvolvimento de Consenso do NIH (consulte o Apêndice 2).
• Histórico de transplante alogênico de células hematopoiéticas com qualquer regime de condicionamento, doador ou fonte de enxerto.
• Necessidade de tratamento sistêmico para GVHD crônico conforme avaliado pelo investigador responsável pelo tratamento.
• Nenhum tratamento sistêmico prévio para DECH crônica. Nota: Os participantes podem estar recebendo imunossupressores para a profilaxia ou tratamento da GVHD aguda, mas esses medicamentos devem estar estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes do início da terapia do estudo. A dose de prednisona (ou seu equivalente) deve ser em doses ≤ 0,25 mg/kg/d por pelo menos 2 semanas antes do início da terapia em estudo.

Tratamentos tópicos ou inalados para DECH crônica são permitidos. Quaisquer tratamentos prévios de ECP para o manejo da GVHD aguda devem ter ocorrido > 4 semanas antes do início do tratamento com itacitinibe.

• Capaz de engolir e reter medicação oral.
• Expectativa de vida > 24 semanas.
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 60

• Evidência de enxerto mieloide e plaquetário:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 25.000/mcL

Nota: O uso de fatores de crescimento e suporte transfusional é permitido durante o estudo; no entanto, fatores de crescimento e suporte de transfusão para atingir um ANC mínimo ou contagem de plaquetas para inclusão não são permitidos nos 7 dias anteriores à avaliação laboratorial de triagem.

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional (a menos que de origem não hepática). AST/ALT ≤ 5 x LSN é aceitável se associado a DECH crônica.

  • Renal:

    ---eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 calculado usando a fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal ou pela fórmula de Cockcroft-Gault:

    • Homens: ((140-idade)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mulheres: (((140-idade)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85

  • Coagulação:

    • PT/INR < 1,5 x LSN e PTT (aPTT) < 1,5 x LSN (a menos que as anormalidades não estejam relacionadas a coagulopatia ou distúrbio hemorrágico). Quando tratado com varfarina ou outro antagonista da vitamina K, então INR ≤ 3 x LSN.

• Disposição para evitar a gravidez ou ter filhos com base nos critérios abaixo e conforme descrito na Seção 5.4.2:

  • Mulher sem potencial para engravidar (isto é, cirurgicamente estéril com histerectomia e/ou ooforectomia bilateral por pelo menos 3 meses OU ≥ 12 meses de amenorréia e pelo menos 50 anos de idade).
  • Mulher em idade fértil com teste de gravidez sérico negativo na triagem e teste urinário negativo antes da primeira dose no Dia 1 e que concorda em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até o acompanhamento de segurança. Os métodos permitidos que são pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez devem ser comunicados ao sujeito e sua compreensão confirmada.
  • Homens que concordam em tomar as devidas precauções para evitar a paternidade (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até o acompanhamento de segurança. Os métodos permitidos que são pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez devem ser comunicados ao sujeito e sua compreensão confirmada.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com GVHD pulmonar de pontuação 3; ou bronquiolite obliterante comprovada por biópsia.
• Os participantes têm manifestações descontroladas de GVHD agudo.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de ≤ 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes que receberam qualquer tratamento sistêmico anterior para DECH crônica, incluindo corticosteroides, antes do Ciclo 1, Dia 1.

Nota: O uso prévio e concomitante de Inibidores de Calcineurina (CNIs) para prevenção e tratamento de DECH aguda, bem como esteroides tópicos/inalatórios, é aceitável.

• Recebeu terapia prévia com inibidores de JAK para qualquer indicação ≤ 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• Pacientes com doença maligna recidivante ou progressiva ou qualquer doença linfoproliferativa pós-transplante.
• GVHD crônico ocorrendo após uma infusão não programada de linfócitos do doador (DLI) administrada para tratamento preventivo de recorrência de malignidade. Os participantes que receberam um DLI agendado como parte de seu procedimento de transplante e não para tratamento de recidiva de malignidade são elegíveis.
• Incapacidade de engolir alimentos ou qualquer condição do trato gastrointestinal superior que impeça a administração de medicamentos orais.
• Qualquer contra-indicação para fotoférese extracorpórea (ECP) a critério do investigador responsável pelo tratamento.
• O sujeito tem uma doença concomitante que, na opinião do investigador, pode interferir no tratamento e na avaliação do sujeito.
• Grávida ou atualmente amamentando. Nota: INCB039110 é um inibidor de JAK1 com potencial para defeitos congênitos graves ou com risco de vida ou efeitos abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com INCB039110, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com INCB039110. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo e durante o teste.
• Uso de qualquer medicamento concomitante proibido, conforme descrito na Seção 6.5. Um período de washout de medicamentos proibidos por um período de pelo menos 5 meias-vidas ou conforme clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento.
• Recuperação inadequada de toxicidade e/ou complicações de cirurgia de grande porte antes de iniciar a terapia.
• Relutância em receber transfusão de hemocomponentes durante o estudo.

• História de outra malignidade (não incluindo a malignidade subjacente que foi a indicação para o transplante), com as seguintes exceções:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença.
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença.

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA, colapso circulatório que requer vasopressor ou suporte inotrópico ou uma arritmia que requer terapia.
  • Uma doença respiratória clinicamente significativa que requer suporte de ventilação mecânica ou ≥ 50% de oxigênio.
  • Qualquer infecção sistêmica ativa não controlada ou infecção ativa que exija tratamento sistêmico em andamento ≤ 7 dias antes da triagem. Indivíduos com infecções agudas que requerem tratamento devem adiar a triagem/inscrição até que o curso da terapia seja concluído e o evento seja considerado resolvido. Antibióticos profiláticos serão permitidos.
  • Distúrbios colestáticos ou síndrome obstrutiva sinusoidal não resolvida/doença veno-oclusiva do fígado (definida como bilirrubina total persistente > 2 mg/dL ou anormalidades não atribuíveis a GVHD e disfunção orgânica contínua).
• História de evento tromboembólico dentro de 1 mês antes do registro no estudo.
• Pacientes infectados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Infecção ativa por HBV ou HCV que requer tratamento, ou em risco de reativação do HBV (ou seja, HBsAg positivo). Participantes com HBsAg negativo e anticorpo HBc total positivo podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável no momento da triagem. Os participantes que são positivos para anticorpos de HCV são elegíveis somente se o PCR for negativo para RNA de HCV. Os participantes cujo estado imunológico é desconhecido ou incerto devem ter resultados confirmando o estado imunológico antes da inscrição. Os resultados da sorologia realizados menos ou igual a 6 meses antes da primeira dose planejada de itacitinibe são aceitáveis ​​para determinar a elegibilidade.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
• Qualquer condição que, no julgamento do investigador, interfira na participação total no estudo, incluindo administração do medicamento/tratamento do estudo e comparecimento às visitas obrigatórias do estudo; representar um risco significativo para o participante; ou interferir na interpretação dos dados do estudo.
• Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito) de acordo com a avaliação do investigador.