Itacitinib (INCB039110) og ekstrakorporal fotoferese (ECP) til førstelinjebehandling ved kronisk GVHD (FLIGHT)

Inklusionskriterier:

• - Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år.
• Aktiv, klinisk diagnosticeret, moderat eller svær kronisk GVHD som defineret af NIH Consensus Development Project Criteria (se bilag 2).
• Historie om en allogen hæmatopoietisk celletransplantation med en hvilken som helst konditioneringskur, donor eller transplantatkilde.
• Behov for systemisk behandling for kronisk GVHD vurderet af den behandlende investigator.
• Ingen tidligere systemisk behandling for kronisk GVHD. Bemærk: Deltagerne får muligvis immunsuppressiva til profylakse eller behandling af akut GVHD, men disse lægemidler skal have været stabile i mindst 2 uger før påbegyndelse af studieterapi. Prednison-dosis (eller tilsvarende) bør være ved doser på ≤0,25 mg/kg/d i mindst 2 uger før påbegyndelse af studieterapi.

Aktuelle eller inhalerede behandlinger for kronisk GVHD er tilladt. Eventuelle tidligere ECP-behandlinger til behandling af akut GVHD skal have fundet sted > 4 uger før påbegyndelse af itacitinib-behandling.

• I stand til at sluge og beholde oral medicin.
• Forventet levetid > 24 uger.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 60

• Bevis for myeloid- og blodpladeindplantning:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1000/mcL
  • Blodpladetal ≥ 25.000/mcL

Bemærk: Brug af vækstfaktorer og transfusionsstøtte er tilladt under undersøgelsen; dog er vækstfaktorer og transfusionsstøtte til at nå et minimum ANC eller trombocyttal til inklusion ikke tilladt inden for de 7 dage før screeninglaboratorievurderingen.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤ 2 mg/dL
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN (medmindre af ikke-hepatisk oprindelse). ASAT/ALT ≤ 5 x ULN er acceptabelt, hvis det er forbundet med kronisk GVHD.

  • Nyre:

    ---eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 som beregnet ved hjælp af modifikation af diæt ved nyresygdom-formlen eller ved Cockcroft-Gault-formlen:

    • Mænd: ((140-alder)×vægt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Hunner: (((140-alder)×vægt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72))×0,85

  • Koagulering:

    • PT/INR < 1,5 x ULN og PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (medmindre abnormiteter ikke er relateret til koagulopati eller blødningsforstyrrelser). Ved behandling med warfarin eller anden vitamin K-antagonist er INR ≤ 3 x ULN.

• Vilje til at undgå graviditet eller far til børn baseret på nedenstående kriterier og som beskrevet i afsnit 5.4.2:

  • Kvinde i ikke-fertil alder (dvs. kirurgisk steril med hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi i mindst 3 måneder ELLER ≥ 12 måneders amenoré og mindst 50 år).
  • Kvinde i den fødedygtige alder, som har en negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ urintest før den første dosis på dag 1, og som accepterer at tage passende forholdsregler for at undgå graviditet (med mindst 99 % sikkerhed) fra screening gennem sikkerhedsopfølgning. Tilladte metoder, der er mindst 99 % effektive til at forhindre graviditet, bør kommunikeres til forsøgspersonen og deres forståelse bekræftes.
  • Mænd, der accepterer at tage passende forholdsregler for at undgå at blive far til børn (med mindst 99 % sikkerhed) fra screening gennem sikkerhedsopfølgning. Tilladte metoder, der er mindst 99 % effektive til at forhindre graviditet, bør kommunikeres til forsøgspersonen og deres forståelse bekræftes.
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner med score 3 lunge GVHD; eller biopsi-påvist bronchiolitis obliterans.
• Deltagerne har ukontrollerede manifestationer af akut GVHD.
• Behandling med enhver forsøgsmedicin inden for ≤ 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Patienter, der tidligere har modtaget systemisk behandling for kronisk GVHD, inklusive kortikosteroider, før cyklus 1, dag 1.

Bemærk: Tidligere og samtidig brug af Calcineurin-hæmmere (CNI'er) til forebyggelse og behandling af akut GVHD samt topiske/inhalerede steroider er acceptabel.

• Modtaget tidligere JAK-hæmmerbehandling for enhver indikation ≤ 4 uger før cyklus 1 dag 1.
• Patienter med recidiverende eller progressiv malign sygdom eller enhver post-transplantation lymfoproliferativ sygdom.
• Kronisk GVHD, der forekommer efter en ikke-planlagt donorlymfocytinfusion (DLI) indgivet til forebyggende behandling af malignitetsrecidiv. Deltagere, der har modtaget en planlagt DLI som en del af deres transplantationsprocedure og ikke til behandling af maligne tilbagefald er kvalificerede.
• Manglende evne til at sluge mad eller enhver tilstand i den øvre mave-tarmkanal, der udelukker administration af oral medicin.
• Enhver kontraindikation for ekstrakorporal fotoferese (ECP) efter den behandlende investigators skøn.
• Forsøgspersonen har en samtidig sygdom, som efter undersøgerens opfattelse kan forstyrre behandlingen og evalueringen af ​​forsøgspersonen.
• Gravid eller ammer i øjeblikket. Bemærk: INCB039110 er en JAK1-hæmmer med mulighed for alvorlige eller livstruende fødselsdefekter eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med INCB039110, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med INCB039110. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under forsøg.
• Brug af forbudt samtidig medicin som beskrevet i afsnit 6.5. En udvaskningsperiode med forbudt medicin i en periode på mindst 5 halveringstider eller som klinisk indiceret bør forekomme før påbegyndelse af behandlingen.
• Utilstrækkelig genopretning fra toksicitet og/eller komplikationer fra større operationer, før behandlingen påbegyndes.
• Uvilje til at blive transfunderet med blodkomponenter under undersøgelsen.

• Anamnese med anden malignitet (ikke inklusive den underliggende malignitet, der var indikationen for transplantationen), med følgende undtagelser:

  • Malignitet behandlet med helbredende hensigter og uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 3 år før screening og føltes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom.

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding, NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, kredsløbskollaps, der kræver vasopressor eller inotropisk støtte, eller en arytmi, der kræver behandling.
  • En klinisk signifikant luftvejssygdom, der kræver mekanisk ventilationsstøtte eller ≥ 50 % ilt.
  • Enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, som var i gang ≤ 7 dage før screening. Personer med akutte infektioner, der kræver behandling, bør udsætte screening/tilmelding, indtil behandlingsforløbet er afsluttet, og hændelsen anses for løst. Profylaktisk antibiotika vil være tilladt.
  • Kolestatiske lidelser eller uløst sinusoidalt obstruktivt syndrom/veno-okklusiv leversygdom (defineret som vedvarende total bilirubin > 2 mg/dL, eller abnormiteter, der ikke kan tilskrives GVHD og igangværende organdysfunktion).
• Anamnese med tromboembolisk hændelse inden for 1 måned før undersøgelsesregistrering.
• HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• Aktiv HBV- eller HCV-infektion, der kræver behandling, eller med risiko for HBV-reaktivering (dvs. positiv HBsAg). Deltagere med negativt HBsAg og positivt totalt HBc-antistof kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises på screeningstidspunktet. Deltagere, der er positive for HCV-antistoffer, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA. Deltagere, hvis immunstatus er ukendt eller usikker, skal have resultater, der bekræfter immunstatus før tilmelding. Serologiske resultater udført mindre end eller lig med 6 måneder før den første planlagte dosis af itacitinib er acceptable til at bestemme egnethed.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Enhver tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forstyrre fuld deltagelse i undersøgelsen, herunder administration af undersøgelseslægemiddel/behandling og deltagelse i påkrævede undersøgelsesbesøg; udgøre en væsentlig risiko for deltageren; eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
• Ude af stand til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) og tilladelse til at bruge beskyttede helbredsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale bestemmelser om beskyttelse af personlige oplysninger) i henhold til efterforskerens vurdering.