Itacitinib (INCB039110) y fotoféresis extracorpórea (ECP) para el tratamiento de primera línea en la EICH crónica (FLIGHT)

Criterios de inclusión:

• -Sujeto masculino o femenino con edad ≥ 18 años.
• EICH crónica activa, clínicamente diagnosticada, moderada o grave, según la definición de los Criterios del Proyecto de Desarrollo de Consenso de los NIH (consulte el Apéndice 2).
• Antecedentes de un alotrasplante de células hematopoyéticas con cualquier régimen de acondicionamiento, donante o fuente de injerto.
• Necesidad de tratamiento sistémico para la EICH crónica evaluada por el investigador tratante.
• Sin tratamiento sistémico previo para la EICH crónica. Nota: los participantes pueden estar recibiendo inmunosupresores para la profilaxis o el tratamiento de la EICH aguda, pero estos medicamentos deben haber sido estables durante al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia del estudio. La dosis de prednisona (o su equivalente) debe ser de ≤0,25 mg/kg/d durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

Se permiten tratamientos tópicos o inhalados para la EICH crónica. Cualquier tratamiento previo de ECP para el manejo de la EICH aguda debe haber ocurrido > 4 semanas antes del inicio del tratamiento con itacitinib.

• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Esperanza de vida > 24 semanas.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 60

• Evidencia de injerto mieloide y plaquetario:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 25 000/mcL

Nota: Se permite el uso de factores de crecimiento y apoyo transfusional durante el estudio; sin embargo, los factores de crecimiento y el apoyo de transfusiones para alcanzar un ANC mínimo o un recuento de plaquetas para la inclusión no están permitidos dentro de los 7 días anteriores a la evaluación del laboratorio de detección.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional (a menos que sea de origen no hepático). AST/ALT ≤ 5 x ULN es aceptable si se asocia con GVHD crónica.

  • Renal:

    ---FGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2 calculado utilizando la fórmula de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal o mediante la fórmula de Cockcroft-Gault:

    • Varones: ((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mujeres: (((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85

  • Coagulación:

    • PT/INR < 1,5 x ULN y PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con coagulopatía o trastorno hemorrágico). Cuando se trata con warfarina u otro antagonista de la vitamina K, entonces INR ≤ 3 x LSN.

• Voluntad de evitar el embarazo o engendrar hijos según los criterios a continuación y como se describe en la Sección 5.4.2:

  • Mujer en edad fértil (es decir, estéril quirúrgicamente con una histerectomía y/u ovariectomía bilateral durante al menos 3 meses O ≥ 12 meses de amenorrea y al menos 50 años de edad).
  • Mujer en edad fértil que tiene una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado y una prueba de orina negativa antes de la primera dosis el día 1 y que acepta tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo (con al menos un 99 % de certeza) en el cribado mediante un seguimiento de seguridad. Los métodos permitidos que tienen al menos un 99 % de eficacia para prevenir el embarazo deben comunicarse al sujeto y confirmarse su comprensión.
  • Hombres que aceptan tomar las precauciones adecuadas para evitar tener hijos (con al menos un 99 % de certeza) de la detección a través del seguimiento de seguridad. Los métodos permitidos que tienen al menos un 99 % de eficacia para prevenir el embarazo deben comunicarse al sujeto y confirmarse su comprensión.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con GVHD pulmonar de puntuación 3; o bronquiolitis obliterante comprobada por biopsia.
• Los participantes tienen manifestaciones no controladas de EICH aguda.
• Tratamiento con cualquier medicamento en investigación dentro de ≤ 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento sistémico previo para la EICH crónica, incluidos los corticosteroides, antes del Ciclo 1, Día 1.

Nota: Es aceptable el uso previo y concomitante de inhibidores de la calcineurina (CNI) para la prevención y el tratamiento de la EICH aguda, así como esteroides tópicos/inhalados.

• Recibió tratamiento previo con un inhibidor de JAK para cualquier indicación ≤ 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Pacientes con enfermedad maligna recidivante o progresiva o cualquier enfermedad linfoproliferativa postrasplante.
• EICH crónica que ocurre después de una infusión de linfocitos de donante no programada (DLI) administrada para el tratamiento preventivo de la recurrencia de malignidad. Son elegibles los participantes que hayan recibido una DLI programada como parte de su procedimiento de trasplante y no para el manejo de la recaída de una neoplasia maligna.
• Incapacidad para tragar alimentos o cualquier condición del tracto gastrointestinal superior que impida la administración de medicamentos orales.
• Cualquier contraindicación para la fotoféresis extracorpórea (FEC) según el criterio del investigador tratante.
• El sujeto tiene una enfermedad concurrente que, en opinión del investigador, puede interferir con el tratamiento y la evaluación del sujeto.
• Embarazada o actualmente amamantando. Nota: INCB039110 es un inhibidor de JAK1 con el potencial de causar defectos de nacimiento graves o potencialmente mortales o efectos abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con INCB039110, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con INCB039110. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y durante el ensayo.
• Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido como se describe en la Sección 6.5. Debe ocurrir un período de lavado de medicamentos prohibidos por un período de al menos 5 vidas medias o según lo indicado clínicamente antes del inicio del tratamiento.
• Recuperación inadecuada de la toxicidad y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de iniciar la terapia.
• Falta de voluntad para recibir transfusiones de componentes sanguíneos durante el estudio.

• Antecedentes de otras neoplasias malignas (sin incluir la neoplasia maligna subyacente que fue la indicación para el trasplante), con las siguientes excepciones:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante.
  • Cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente o melanoma lentigo maligno sin evidencia actual de enfermedad.
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la NYHA, colapso circulatorio que requiere soporte vasopresor o inotrópico, o una arritmia que requiere terapia.
  • Una enfermedad respiratoria clínicamente significativa que requiere soporte de ventilación mecánica o ≥ 50% de oxígeno.
  • Cualquier infección sistémica activa no controlada o infección activa que requiera tratamiento sistémico que haya estado en curso ≤ 7 días antes de la selección. Los sujetos con infecciones agudas que requieran tratamiento deben retrasar la selección/inscripción hasta que se haya completado el curso de la terapia y el evento se considere resuelto. Se permitirán antibióticos profilácticos.
  • Trastornos colestásicos o síndrome obstructivo sinusoidal no resuelto/enfermedad venooclusiva del hígado (definida como bilirrubina total persistente > 2 mg/dl, o anomalías no atribuibles a la EICH y disfunción orgánica en curso).
• Antecedentes de evento tromboembólico en el mes anterior al registro en el estudio.
• Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Infección activa por VHB o VHC que requiere tratamiento o riesgo de reactivación del VHB (es decir, HBsAg positivo). Los participantes con HBsAg negativo y anticuerpo HBc total positivo pueden incluirse si el ADN del VHB no es detectable en el momento de la selección. Los participantes que son positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC. Los participantes cuyo estado inmunológico sea desconocido o incierto deben tener resultados que confirmen el estado inmunológico antes de la inscripción. Los resultados de la serología obtenidos menos o igual a 6 meses antes de la primera dosis planificada de itacitinib son aceptables para determinar la elegibilidad.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la participación plena en el estudio, incluida la administración del fármaco/tratamiento del estudio y la asistencia a las visitas requeridas del estudio; representar un riesgo significativo para el participante; o interferir con la interpretación de los datos del estudio.
• Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad del sujeto) según la evaluación del investigador.