Itacitinib (INCB039110) og ekstrakorporeal fotoferese (ECP) for førstelinjebehandling ved kronisk GVHD (FLIGHT)

Inklusjonskriterier:

• - Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 år.
• Aktiv, klinisk diagnostisert, moderat eller alvorlig kronisk GVHD som definert av NIH Consensus Development Project Criteria (se vedlegg 2).
• Historie om en allogen hematopoietisk celletransplantasjon med et hvilket som helst kondisjoneringsregime, donor eller graftkilde.
• Behov for systemisk behandling for kronisk GVHD vurdert av behandlende utreder.
• Ingen tidligere systemisk behandling for kronisk GVHD. Merk: Deltakerne kan motta immunsuppressiva for profylakse eller behandling av akutt GVHD, men disse medisinene må ha vært stabile i minst 2 uker før oppstart av studieterapi. Prednisondose (eller tilsvarende) bør være ved doser på ≤0,25 mg/kg/d i minst 2 uker før oppstart av studieterapi.

Aktuelle eller inhalerte behandlinger for kronisk GVHD er tillatt. Eventuelle tidligere ECP-behandlinger for behandling av akutt GVHD må ha funnet sted > 4 uker før oppstart av itacitinib-behandling.

• Kan svelge og beholde orale medisiner.
• Forventet levealder > 24 uker.
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 60

• Bevis på myeloid- og blodplate-engraftment:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mcL
  • Blodplateantall ≥ 25 000/mcL

Merk: Bruk av vekstfaktorer og transfusjonsstøtte er tillatt under studien; Imidlertid er vekstfaktorer og transfusjonsstøtte for å nå et minimum ANC eller blodplatetall for inklusjon ikke tillatt innen 7 dager før screeninglaboratorievurderingen.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤ 2 mg/dL
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN (med mindre av ikke-hepatisk opprinnelse). ASAT/ALT ≤ 5 x ULN er akseptabelt hvis assosiert med kronisk GVHD.

  • Nyre:

    ---eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 som beregnet ved å bruke formelen Modification of Diet in Renal Disease eller Cockcroft-Gault-formelen:

    • Menn: ((140-alder)×vekt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Kvinner: (((140-alder)×vekt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72))×0,85

  • Koagulasjon:

    • PT/INR < 1,5 x ULN og PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (med mindre abnormiteter ikke er relatert til koagulopati eller blødningsforstyrrelser). Ved behandling med warfarin eller annen vitamin K-antagonist, er INR ≤ 3 x ULN.

• Vilje til å unngå graviditet eller far barn basert på kriteriene nedenfor og som beskrevet i avsnitt 5.4.2:

  • Kvinne i ikke-fertil alder (dvs. kirurgisk steril med hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi i minst 3 måneder ELLER ≥ 12 måneder med amenoré og minst 50 år).
  • Kvinne i fertil alder som har negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ urinprøve før første dose på dag 1 og som godtar å ta passende forholdsregler for å unngå graviditet (med minst 99 % sikkerhet) fra screening gjennom sikkerhetsoppfølging. Tillatte metoder som er minst 99 % effektive for å forhindre graviditet, bør kommuniseres til forsøkspersonen og deres forståelse bekreftes.
  • Menn som godtar å ta passende forholdsregler for å unngå å bli far til barn (med minst 99 % sikkerhet) fra screening gjennom sikkerhetsoppfølging. Tillatte metoder som er minst 99 % effektive for å forhindre graviditet, bør kommuniseres til forsøkspersonen og deres forståelse bekreftes.
• Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersoner med score 3 lunge GVHD; eller biopsi-påvist bronchiolitis obliterans.
• Deltakerne har ukontrollerte manifestasjoner av akutt GVHD.
• Behandling med alle undersøkelsesmedisiner innen ≤ 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienter som har mottatt noen tidligere systemisk behandling for kronisk GVHD, inkludert kortikosteroider, før syklus 1, dag 1.

Merk: Tidligere og samtidig bruk av Calcineurin-inhibitorer (CNIs) for forebygging og behandling av akutt GVHD, samt topikale/inhalerte steroider, er akseptabelt.

• Fikk tidligere JAK-hemmerbehandling for enhver indikasjon ≤ 4 uker før syklus 1 dag 1.
• Pasienter med residiverende eller progressiv ondartet sykdom eller en lymfoproliferativ sykdom etter transplantasjon.
• Kronisk GVHD som oppstår etter en ikke-planlagt donorlymfocyttinfusjon (DLI) administrert for forebyggende behandling av malignitetsresidiv. Deltakere som har mottatt en planlagt DLI som en del av transplantasjonsprosedyren og ikke for behandling av malignt tilbakefall er kvalifisert.
• Manglende evne til å svelge mat eller noen tilstand i den øvre mage-tarmkanalen som utelukker administrering av orale medisiner.
• Enhver kontraindikasjon for ekstrakorporal fotoferese (ECP) etter den behandlende etterforskerens skjønn.
• Forsøkspersonen har en samtidig sykdom som etter utrederens oppfatning kan forstyrre behandlingen og evalueringen av pasienten.
• Gravid eller ammer for tiden. Merk: INCB039110 er en JAK1-hemmer med potensial for alvorlige eller livstruende fødselsdefekter eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med INCB039110, bør amming avbrytes hvis moren behandles med INCB039110. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet og under utprøving.
• Bruk av forbudte samtidige medisiner som beskrevet i avsnitt 6.5. En utvaskingsperiode med forbudte medisiner i en periode på minst 5 halveringstider eller som klinisk indisert bør inntreffe før behandlingsstart.
• Utilstrekkelig utvinning fra toksisitet og/eller komplikasjoner fra større operasjoner før behandlingsstart.
• Uvilje til å bli transfusert med blodkomponenter under studien.

• Anamnese med annen malignitet (ikke inkludert den underliggende maligniteten som var indikasjonen for transplantasjonen), med følgende unntak:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i mer enn 3 år før screening og følte seg med lav risiko for tilbakefall av den behandlende legen.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøs hudkreft eller lentigo maligna melanom uten nåværende tegn på sykdom.
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten nåværende tegn på sykdom.

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder etter registrering, kongestiv hjertesvikt i NYHA klasse III eller IV, sirkulasjonskollaps som krever vasopressor eller inotrop støtte, eller en arytmi som krever behandling.
  • En klinisk signifikant luftveissykdom som krever mekanisk ventilasjonsstøtte eller ≥ 50 % oksygen.
  • Enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling som pågikk ≤ 7 dager før screening. Pasienter med akutte infeksjoner som krever behandling bør utsette screening/registrering til behandlingsforløpet er fullført og hendelsen anses som løst. Profylaktisk antibiotika vil være tillatt.
  • Kolestatiske lidelser, eller uløst sinusoidalt obstruktivt syndrom/veno-okklusiv sykdom i leveren (definert som vedvarende total bilirubin > 2 mg/dL, eller abnormiteter som ikke kan tilskrives GVHD og pågående organdysfunksjon).
• Anamnese med tromboembolisk hendelse innen 1 måned før studieregistrering.
• HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med en upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• Aktiv HBV- eller HCV-infeksjon som krever behandling, eller med risiko for HBV-reaktivering (dvs. positiv HBsAg). Deltakere med negativt HBsAg og positivt totalt HBc-antistoff kan inkluderes dersom HBV-DNA ikke kan påvises på tidspunktet for screening. Deltakere som er positive for HCV-antistoffer er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV-RNA. Deltakere hvis immunstatus er ukjent eller usikker, må ha resultater som bekrefter immunstatus før påmelding. Serologiske resultater utført mindre enn eller lik 6 måneder før den første planlagte dosen av itacitinib er akseptable for å avgjøre kvalifisering.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville forstyrre full deltakelse i studien, inkludert administrering av studiemedikament/behandling og deltakelse på nødvendige studiebesøk; utgjøre en betydelig risiko for deltakeren; eller forstyrre tolkningen av studiedata.
• Kan ikke forstå formålet med og risikoene for studien og å gi et signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon (i samsvar med nasjonale og lokale personvernforskrifter) i henhold til etterforskerens vurdering.