Itacitinib (INCB039110) i pozaustrojowa fotofereza (ECP) jako leczenie pierwszego rzutu w przewlekłej GVHD (FLIGHT)

Kryteria przyjęcia:

• -Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
• Aktywna, zdiagnozowana klinicznie, przewlekła GVHD o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu zgodnie z kryteriami NIH Consensus Development Project Criteria (patrz Załącznik 2).
• Historia allogenicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych z dowolnym schematem kondycjonowania, dawcą lub źródłem przeszczepu.
• Potrzeba leczenia ogólnoustrojowego przewlekłej GVHD według oceny prowadzącego badacza.
• Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego przewlekłej GVHD. Uwaga: Uczestnicy mogą otrzymywać leki immunosupresyjne w profilaktyce lub leczeniu ostrej GVHD, ale leki te muszą być stabilne przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanej terapii. Dawka prednizonu (lub jego odpowiednika) powinna wynosić ≤0,25 mg/kg/dzień przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanej terapii.

Dozwolone jest miejscowe lub wziewne leczenie przewlekłej GVHD. Wszelkie wcześniejsze zabiegi ECP w leczeniu ostrej GVHD musiały mieć miejsce > 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia itacytynibem.

• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.
• Oczekiwana długość życia > 24 tygodnie.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60

• Dowody wszczepienia szpiku i płytek krwi:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/ml
  • Liczba płytek krwi ≥ 25 000/ml

Uwaga: podczas badania dozwolone jest stosowanie czynników wzrostu i wspomagania transfuzji; jednakże czynniki wzrostu i wspomaganie transfuzji w celu osiągnięcia minimalnej ANC lub liczby płytek krwi do włączenia nie są dozwolone w ciągu 7 dni przed przesiewową oceną laboratoryjną.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤ 2 mg/dl
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN w placówce (chyba że nie ma pochodzenia wątrobowego). AST/ALT ≤ 5 x GGN jest dopuszczalne, jeśli jest związane z przewlekłą GVHD.

  • Nerkowy:

    --- eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 obliczone za pomocą wzoru Modyfikacja diety w chorobach nerek lub wzoru Cockcrofta-Gaulta:

    • Mężczyźni: ((140-wiek)×waga [kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72)
    • Kobiety: (((140-wiek)×waga [kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72))×0,85

  • Koagulacja:

    • PT/INR < 1,5 x ULN i PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (chyba że nieprawidłowości nie są związane z koagulopatią lub skazą krwotoczną). W przypadku leczenia warfaryną lub innym antagonistą witaminy K INR ≤ 3 x GGN.

• Chęć uniknięcia ciąży lub spłodzenia dzieci na podstawie poniższych kryteriów i zgodnie z opisem w sekcji 5.4.2:

  • Kobieta, która nie może zajść w ciążę (tj. chirurgicznie bezpłodna po histerektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników przez co najmniej 3 miesiące LUB ≥ 12 miesięcy braku miesiączki i co najmniej 50 lat).
  • Kobieta w wieku rozrodczym, która ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i negatywnego testu z moczu przed podaniem pierwszej dawki w dniu 1. i która zgadza się na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia ciąży (z co najmniej 99% pewnością) od badania przesiewowego poprzez kontrolę bezpieczeństwa. Dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży, powinny być zakomunikowane pacjentce i potwierdzone ich zrozumienie.
  • Mężczyźni, którzy zgodzą się podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć spłodzenia dzieci (z co najmniej 99% pewnością) od badań przesiewowych poprzez obserwację bezpieczeństwa. Dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży, powinny być zakomunikowane pacjentce i potwierdzone ich zrozumienie.
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wynikiem 3 GVHD w płucach; lub potwierdzone biopsją zarostowe zapalenie oskrzelików.
• Uczestnicy mają niekontrolowane objawy ostrej GVHD.
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ≤ 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej jakiekolwiek leczenie ogólnoustrojowe przewlekłej GVHD, w tym kortykosteroidy, przed cyklem 1, dzień 1.

Uwaga: Dopuszczalne jest wcześniejsze i jednoczesne stosowanie inhibitorów kalcyneuryny (CNI) w profilaktyce i leczeniu ostrej GVHD, jak również miejscowych/wziewnych steroidów.

• Otrzymano wcześniej terapię inhibitorem JAK z dowolnego wskazania ≤ 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1.
• Pacjenci z nawracającą lub postępującą chorobą nowotworową lub jakąkolwiek chorobą limfoproliferacyjną po przeszczepie.
• Przewlekła GVHD występująca po nieplanowanej infuzji limfocytów dawcy (DLI) podawanej w celu leczenia zapobiegawczego nawrotu choroby nowotworowej. Kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymali zaplanowane DLI w ramach procedury przeszczepu, a nie w celu leczenia nawrotu choroby nowotworowej.
• Niemożność połykania pokarmu lub jakikolwiek stan górnego odcinka przewodu pokarmowego, który uniemożliwia podawanie leków doustnych.
• Wszelkie przeciwwskazania do fotoferezy pozaustrojowej (ECP) według uznania prowadzącego badanie.
• Uczestnik ma współistniejącą chorobę, która w opinii badacza może zakłócać leczenie i ocenę podmiotu.
• W ciąży lub obecnie karmi piersią. Uwaga: INCB039110 jest inhibitorem JAK1, który może powodować poważne lub zagrażające życiu wady wrodzone lub poronienia. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki INCB039110, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona INCB039110. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku i podczas badania.
• Jednoczesne stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków, jak opisano w punkcie 6.5. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Niewystarczająca rekonwalescencja po toksyczności i/lub powikłaniach poważnej operacji przed rozpoczęciem terapii.
• Niechęć do przetaczania składników krwi podczas badania.

• Historia innego nowotworu złośliwego (z wyłączeniem nowotworu podstawowego, który był wskazaniem do przeszczepu), z następującymi wyjątkami:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 3 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu.
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby.
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby.

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba serca, w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, zapaść krążeniowa wymagająca podania leków wazopresyjnych lub inotropowych lub arytmia wymagająca leczenia.
  • Klinicznie istotna choroba układu oddechowego, która wymaga wspomagania wentylacji mechanicznej lub ≥ 50% tlenu.
  • Każde niekontrolowane aktywne zakażenie ogólnoustrojowe lub aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, które trwało ≤ 7 dni przed badaniem przesiewowym. Osoby z ostrymi infekcjami wymagającymi leczenia powinny opóźnić badanie przesiewowe/włączenie do badania do czasu zakończenia terapii i uznania zdarzenia za zakończone. Dozwolone będą profilaktyczne antybiotyki.
  • Zaburzenia cholestatyczne lub nierozwiązany zespół obturacyjny zatok sinusoidalnych/choroba żylno-okluzyjna wątroby (zdefiniowana jako utrzymujące się stężenie bilirubiny całkowitej > 2 mg/dl lub nieprawidłowości nie związane z GVHD i utrzymującą się dysfunkcją narządową).
• Historia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego w ciągu 1 miesiąca przed rejestracją do badania.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
• Aktywne zakażenie HBV lub HCV wymagające leczenia lub zagrożone reaktywacją HBV (tj. dodatni wynik HBsAg). Uczestnicy z ujemnym wynikiem HBsAg i dodatnim całkowitym przeciwciałem HBc mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne w czasie badania przesiewowego. Uczestnicy, którzy mają pozytywny wynik na obecność przeciwciał HCV, kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny. Uczestnicy, których status immunologiczny jest nieznany lub niepewny, muszą mieć wyniki potwierdzające status immunologiczny przed rejestracją. Wyniki badań serologicznych wykonanych mniej niż 6 miesięcy przed pierwszą planowaną dawką itacytynibu są akceptowalne w celu określenia kwalifikowalności.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0).
• Jakikolwiek stan, który według oceny badacza zakłóciłby pełny udział w badaniu, w tym podawanie badanego leku/leczenie i uczestnictwo w wymaganych wizytach badawczych; stwarzają znaczące ryzyko dla uczestnika; lub ingerować w interpretację danych z badania.
• Brak możliwości zrozumienia celu i ryzyka badania oraz dostarczenia podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników) zgodnie z oceną badacza.