Itacitinib (INCB039110) och extrakorporeal fotoferes (ECP) för första linjens behandling vid kronisk GVHD (FLIGHT)

Inklusionskriterier:

• - Man eller kvinnlig försöksperson i åldern ≥ 18 år.
• Aktiv, kliniskt diagnostiserad, måttlig eller svår kronisk GVHD enligt definitionen av NIH Consensus Development Project Criteria (se bilaga 2).
• Historik av en allogen hematopoetisk celltransplantation med någon konditioneringsregim, donator eller transplantatkälla.
• Behov av systemisk behandling för kronisk GVHD enligt bedömning av den behandlande utredaren.
• Ingen tidigare systemisk behandling för kronisk GVHD. Obs: Deltagarna kan få immunsuppressiva medel för profylax eller behandling av akut GVHD, men dessa mediciner måste ha varit stabila i minst 2 veckor innan studieterapin påbörjas. Prednisondos (eller motsvarande) bör vara i doser på ≤0,25 mg/kg/dag i minst 2 veckor innan studieterapin påbörjas.

Aktuella eller inhalerade behandlingar för kronisk GVHD är tillåtna. Eventuella tidigare ECP-behandlingar för hantering av akut GVHD måste ha inträffat > 4 veckor innan behandling med itacitinib påbörjas.

• Kan svälja och behålla oral medicin.
• Förväntad livslängd > 24 veckor.
• Karnofsky prestandastatus ≥ 60

• Bevis på myeloid- och trombocyttransplantation:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1000/mcL
  • Trombocytantal ≥ 25 000/mcL

Obs: Användning av tillväxtfaktorer och transfusionsstöd är tillåtet under studien; dock är tillväxtfaktorer och transfusionsstöd för att nå ett lägsta ANC- eller trombocytantal för inkludering inte tillåtna inom de 7 dagarna före screeninglaboratoriebedömningen.

• Adekvat organfunktion definierad som:

  • Lever:

    • Totalt bilirubin ≤ 2 mg/dL
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionellt ULN (såvida det inte är av icke-hepatiskt ursprung). AST/ALT ≤ 5 x ULN är acceptabelt om det associeras med kronisk GVHD.

  • Njur:

    ---eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 beräknat med formeln Modifiering av diet vid njursjukdom eller Cockcroft-Gaults formel:

    • Hanar: ((140-ålder)×vikt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Kvinnor: (((140-ålder)×vikt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72))×0,85

  • Koagulering:

    • PT/INR < 1,5 x ULN och PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (såvida inte avvikelser är orelaterade till koagulopati eller blödningsstörning). Vid behandling med warfarin eller annan vitamin K-antagonist, då INR ≤ 3 x ULN.

• Viljan att undvika graviditet eller far barn baserat på kriterierna nedan och som beskrivs i avsnitt 5.4.2:

  • Kvinna i icke fertil ålder (dvs. kirurgiskt steril med hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi i minst 3 månader ELLER ≥ 12 månaders amenorré och minst 50 års ålder).
  • Kvinna i fertil ålder som har ett negativt serumgraviditetstest vid screening och negativt urintest före den första dosen på dag 1 och som samtycker till att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet (med minst 99 % säkerhet) från screening genom säkerhetsuppföljning. Tillåtna metoder som är minst 99 % effektiva för att förebygga graviditet bör kommuniceras till försökspersonen och deras förståelse bekräftas.
  • Män som går med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att bli far till barn (med minst 99 % säkerhet) från screening genom säkerhetsuppföljning. Tillåtna metoder som är minst 99 % effektiva för att förebygga graviditet bör kommuniceras till försökspersonen och deras förståelse bekräftas.
• Kunna ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner med poäng 3 lung GVHD; eller biopsi-beprövad bronchiolit obliterans.
• Deltagarna har okontrollerade manifestationer av akut GVHD.
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom ≤ 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter som har fått någon tidigare systemisk behandling för kronisk GVHD, inklusive kortikosteroider, före cykel 1, dag 1.

Obs: Tidigare och samtidig användning av kalcineurin-hämmare (CNI) för förebyggande och behandling av akut GVHD, såväl som topikala/inhalerade steroider, är acceptabelt.

• Fick tidigare behandling med JAK-hämmare för alla indikationer ≤ 4 veckor före cykel 1 dag 1.
• Patienter med återfallande eller progressiv malign sjukdom eller någon lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation.
• Kronisk GVHD som inträffar efter en icke-schemalagd donatorlymfocytinfusion (DLI) administrerad för förebyggande behandling av malignitetsrecidiv. Deltagare som har fått en schemalagd DLI som en del av sitt transplantationsförfarande och inte för hantering av malignitetsrelaps är berättigade.
• Oförmåga att svälja mat eller något tillstånd i den övre mag-tarmkanalen som utesluter administrering av orala läkemedel.
• Eventuell kontraindikation för extrakorporeal fotoferes (ECP) enligt den behandlande utredarens bedömning.
• Försökspersonen har en samtidig sjukdom som enligt utredarens uppfattning kan störa behandlingen och utvärderingen av försökspersonen.
• Gravid eller ammar för närvarande. Obs: INCB039110 är en JAK1-hämmare med risk för allvarliga eller livshotande fosterskador eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med INCB039110, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med INCB039110. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet och under försök.
• Användning av förbjudna samtidiga läkemedel enligt beskrivning i avsnitt 6.5. En uttvättningsperiod med förbjudna mediciner under en period på minst 5 halveringstider eller enligt klinisk indikation bör inträffa innan behandlingen påbörjas.
• Otillräcklig återhämtning från toxicitet och/eller komplikationer från större operationer innan behandlingen påbörjas.
• Ovilja att transfunderas med blodkomponenter under studien.

• Historik med annan malignitet (inte inklusive den underliggande malignitet som var indikationen för transplantationen), med följande undantag:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom närvarande i mer än 3 år före screening och ansågs ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren.
  • Adekvat behandlad icke-melanomatös hudcancer eller lentigo maligna melanom utan aktuella tecken på sjukdom.
  • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan aktuella tecken på sjukdom.

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivningen, NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, cirkulationskollaps som kräver vasopressor eller inotropt stöd, eller en arytmi som kräver behandling.
  • En kliniskt signifikant andningssjukdom som kräver mekaniskt ventilationsstöd eller ≥ 50 % syre.
  • Varje okontrollerad aktiv systemisk infektion eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling som pågick ≤ 7 dagar före screening. Patienter med akuta infektioner som kräver behandling bör skjuta upp screening/registrering tills behandlingsförloppet har avslutats och händelsen anses vara löst. Profylaktisk antibiotika kommer att tillåtas.
  • Kolestatiska störningar eller olöst sinusoidalt obstruktivt syndrom/venoocklusiv leversjukdom (definierad som ihållande total bilirubin > 2 mg/dL, eller avvikelser som inte kan tillskrivas GVHD och pågående organdysfunktion).
• Historik av tromboembolisk händelse inom 1 månad före studieregistrering.
• HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med en odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
• Aktiv HBV- eller HCV-infektion som kräver behandling, eller med risk för HBV-reaktivering (dvs positivt HBsAg). Deltagare med negativ HBsAg och positiv total HBc-antikropp kan inkluderas om HBV-DNA inte kan detekteras vid tidpunkten för screening. Deltagare som är positiva för HCV-antikroppar är endast berättigade om PCR är negativ för HCV-RNA. Deltagare vars immunstatus är okänd eller osäker måste ha resultat som bekräftar immunstatus innan registreringen. Serologiska resultat utförda mindre än eller lika med 6 månader före den första planerade dosen av itacitinib är acceptabla för att bestämma lämplighet.
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Alla tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle störa fullständigt deltagande i studien, inklusive administrering av studieläkemedel/behandling och deltagande i erforderliga studiebesök; utgöra en betydande risk för deltagaren; eller stör tolkningen av studiedata.
• Det går inte att förstå syftet med och riskerna med studien och att tillhandahålla ett undertecknat och daterat formulär för informerat samtycke (ICF) och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation (i enlighet med nationella och lokala integritetsbestämmelser för ämnet) enligt utredarens bedömning.