Itacitinib (INCB039110) et photophérèse extracorporelle (ECP) pour le traitement de première intention de la GVHD chronique (FLIGHT)

Critère d'intégration:

• -Sujet masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans.
• GVHD chronique active, cliniquement diagnostiquée, modérée ou sévère, telle que définie par les critères du projet de développement de consensus des NIH (voir annexe 2).
• Antécédents d'une allogreffe de cellules hématopoïétiques avec tout régime de conditionnement, donneur ou source de greffe.
• Nécessité d'un traitement systémique pour la GVHD chronique telle qu'évaluée par l'investigateur traitant.
• Aucun traitement systémique antérieur pour la GVHD chronique. Remarque : Les participants peuvent recevoir des immunosuppresseurs pour la prophylaxie ou le traitement de la GVHD aiguë, mais ces médicaments doivent avoir été stables pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. La dose de prednisone (ou son équivalent) doit être à des doses ≤ 0,25 mg/kg/j pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.

Les traitements topiques ou inhalés pour la GVHD chronique sont autorisés. Tout traitement antérieur par PCU pour la prise en charge de la GVHD aiguë doit avoir eu lieu > 4 semaines avant le début du traitement par l'itacitinib.

• Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Espérance de vie > 24 semaines.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 60

• Preuve de greffe myéloïde et plaquettaire :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1000/mcL
  • Numération plaquettaire ≥ 25 000/mcL

Remarque : L'utilisation de facteurs de croissance et de soutien transfusionnel est autorisée pendant l'étude ; cependant, les facteurs de croissance et le soutien transfusionnel pour atteindre un minimum de PNN ou de numération plaquettaire pour l'inclusion ne sont pas autorisés dans les 7 jours précédant l'évaluation en laboratoire de dépistage.

• Fonction organique adéquate telle que définie comme :

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle (sauf s'il s'agit d'une origine non hépatique). AST/ALT ≤ 5 x ULN est acceptable s'il est associé à une GVHD chronique.

  • Rénal:

    ---DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m2 tel que calculé à l'aide de la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale ou de la formule de Cockcroft-Gault :

    • Hommes : ((140-âge)×poids[kg])/(créatinine sérique [mg/dL]×72)
    • Femmes : (((140-âge)×poids[kg])/(créatinine sérique [mg/dL]×72))×0,85

  • Coagulation:

    • PT/INR < 1,5 x LSN et PTT (aPTT) < 1,5 x LSN (sauf si les anomalies ne sont pas liées à une coagulopathie ou à un trouble hémorragique). Lorsqu'il est traité avec de la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K, alors INR ≤ 3 x LSN.

• Volonté d'éviter une grossesse ou d'avoir des enfants selon les critères ci-dessous et comme décrit à la section 5.4.2 :

  • Femme en âge de procréer (c'est-à-dire chirurgicalement stérile avec une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale depuis au moins 3 mois OU ≥ 12 mois d'aménorrhée et âgée d'au moins 50 ans).
  • Femme en âge de procréer qui a un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test urinaire négatif avant la première dose au jour 1 et qui accepte de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse (avec au moins 99 % de certitude) du dépistage au suivi de sécurité. Les méthodes autorisées qui sont efficaces à au moins 99 % pour prévenir la grossesse doivent être communiquées au sujet et leur compréhension doit être confirmée.
  • Les hommes qui acceptent de prendre les précautions appropriées pour éviter de concevoir des enfants (avec une certitude d'au moins 99 %) du dépistage au suivi de sécurité. Les méthodes autorisées qui sont efficaces à au moins 99 % pour prévenir la grossesse doivent être communiquées au sujet et leur compréhension doit être confirmée.
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Sujets atteints de GVHD pulmonaire de score 3 ; ou la bronchiolite oblitérante prouvée par biopsie.
• Les participants ont des manifestations incontrôlées de GVHD aiguë.
• Traitement avec tout médicament expérimental dans les ≤ 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients ayant reçu un traitement systémique antérieur pour la GVHD chronique, y compris des corticostéroïdes, avant le cycle 1, jour 1.

Remarque : L'utilisation antérieure et concomitante d'inhibiteurs de la calcineurine (ICN) pour la prévention et le traitement de la GVHD aiguë, ainsi que de stéroïdes topiques/inhalés, est acceptable.

• A reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de JAK pour toute indication ≤ 4 semaines avant le cycle 1 jour 1.
• Patients atteints d'une maladie maligne en rechute ou progressive ou de toute maladie lymphoproliférative post-transplantation.
• GVHD chronique survenant après une perfusion non programmée de lymphocytes d'un donneur (DLI) administrée pour le traitement préventif de la récidive d'une tumeur maligne. Les participants qui ont reçu un DLI programmé dans le cadre de leur procédure de transplantation et non pour la gestion d'une rechute de malignité sont éligibles.
• Incapacité à avaler des aliments ou toute affection du tractus gastro-intestinal supérieur qui empêche l'administration de médicaments par voie orale.
• Toute contre-indication à la photophérèse extracorporelle (ECP) à la discrétion de l'investigateur traitant.
• Le sujet a une maladie concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le traitement et l'évaluation du sujet.
• Enceinte ou en cours d'allaitement. Remarque : INCB039110 est un inhibiteur de JAK1 avec un potentiel de malformations congénitales graves ou potentiellement mortelles ou d'effets abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par INCB039110, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par INCB039110. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude et pendant l'essai.
• Utilisation de tout médicament concomitant interdit tel que décrit dans la section 6.5. Une période de sevrage des médicaments interdits pour une période d'au moins 5 demi-vies ou tel qu'indiqué cliniquement doit avoir lieu avant le début du traitement.
• Récupération inadéquate de la toxicité et/ou des complications d'une intervention chirurgicale majeure avant de commencer le traitement.
• Refus d'être transfusé avec des composants sanguins pendant l'étude.

• Antécédents d'autres tumeurs malignes (n'incluant pas la tumeur maligne sous-jacente qui était l'indication de la greffe), avec les exceptions suivantes :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans signe de maladie active présente depuis plus de 3 ans avant le dépistage et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant.
  • Cancer de la peau non mélanomateux ou mélanome à lentigo malin traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.
  • Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription, insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, collapsus circulatoire nécessitant un vasopresseur ou un soutien inotrope, ou une arythmie nécessitant un traitement.
  • Une maladie respiratoire cliniquement significative qui nécessite une ventilation mécanique ou ≥ 50 % d'oxygène.
  • Toute infection systémique active non contrôlée ou infection active nécessitant un traitement systémique qui était en cours ≤ 7 jours avant le dépistage. Les sujets atteints d'infections aiguës nécessitant un traitement doivent retarder le dépistage/l'inscription jusqu'à ce que le traitement soit terminé et que l'événement soit considéré comme résolu. Les antibiotiques prophylactiques seront autorisés.
  • Troubles cholestatiques ou syndrome obstructif sinusoïdal non résolu/maladie veino-occlusive du foie (définie comme une bilirubine totale persistante > 2 mg/dL, ou des anomalies non attribuables à la GVHD et un dysfonctionnement organique en cours).
• Antécédents d'événement thromboembolique dans le mois précédant l'inscription à l'étude.
• Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Infection active par le VHB ou le VHC qui nécessite un traitement ou qui présente un risque de réactivation du VHB (c.-à-d. AgHBs positif). Les participants avec HBsAg négatif et anticorps anti-HBc total positifs peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable au moment du dépistage. Les participants positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC. Les participants dont le statut immunitaire est inconnu ou incertain doivent avoir des résultats confirmant le statut immunitaire avant l'inscription. Les résultats de sérologie effectués moins de ou égaux à 6 mois avant la première dose prévue d'itacitinib sont acceptables pour déterminer l'éligibilité.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la pleine participation à l'étude, y compris l'administration du médicament/du traitement à l'étude et la participation aux visites d'étude requises ; présenter un risque important pour le participant ; ou interférer avec l'interprétation des données de l'étude.
• Incapable de comprendre le but et les risques de l'étude et de fournir un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté et l'autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets) selon l'évaluation de l'investigateur.