Itasitinibi (INCB039110) ja kehonulkoinen fotofereesi (ECP) ensilinjan hoitoon kroonisessa GVHD:ssä (FLIGHT)

Sisällyttämiskriteerit:

• -> 18-vuotias mies tai nainen.
• Aktiivinen, kliinisesti diagnosoitu, keskivaikea tai vaikea krooninen GVHD NIH:n konsensuskehitysprojektin kriteerien mukaisesti (katso liite 2).
• Historiallinen allogeeninen hematopoieettinen solusiirto millä tahansa hoito-ohjelmalla, luovuttajalla tai siirteen lähteellä.
• Kroonisen GVHD:n systeemisen hoidon tarve hoitavan tutkijan arvioimana.
• Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa krooniseen GVHD:hen. Huomautus: Osallistujat saattavat saada immunosuppressantteja akuutin GVHD:n ennaltaehkäisyyn tai hoitoon, mutta näiden lääkkeiden on oltava pysyneet vakaina vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Prednisoniannoksen (tai sen vastaavan) tulee olla ≤ 0,25 mg/kg/vrk vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimushoidon aloittamista.

Kroonisen GVHD:n paikalliset tai inhalaatiohoidot ovat sallittuja. Kaikki aiemmat ECP-hoidot akuutin GVHD:n hoitamiseksi on täytynyt tapahtua > 4 viikkoa ennen itasitinibihoidon aloittamista.

• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä.
• Elinajanodote > 24 viikkoa.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 60

• Todisteet myeloidin ja verihiutaleiden siirtämisestä:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/mcL
  • Verihiutalemäärä ≥ 25 000/mcL

Huomautus: Kasvutekijöiden ja verensiirtotuen käyttö on sallittu tutkimuksen aikana; Kasvutekijät ja verensiirtotuki ANC:n tai verihiutaleiden vähimmäismäärän saavuttamiseksi inkluusiota varten eivät kuitenkaan ole sallittuja 7 päivän aikana ennen seulontalaboratorioarviointia.

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Maksa:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 mg/dl
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN (ellei se ole peräisin muusta kuin maksasta). AST/ALT ≤ 5 x ULN on hyväksyttävä, jos se liittyy krooniseen GVHD:hen.

  • Munuaiset:

    ---eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 laskettuna ruokavalion muutos munuaistaudin kaavalla tai Cockcroft-Gaultin kaavalla:

    • Miehet: ((140-ikä) × paino [kg])/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)
    • Naiset: (((140-ikä)×paino[kg])/(seerumin kreatiniini [mg/dl]×72))×0,85

  • Koagulaatio:

    • PT/INR < 1,5 x ULN ja PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (elleivät poikkeavuudet liity koagulopatiaan tai verenvuotohäiriöön). Kun hoidetaan varfariinilla tai muulla K-vitamiiniantagonistilla, INR ≤ 3 x ULN.

• Halukkuus välttää raskautta tai saada lapsia alla olevien kriteerien perusteella ja kohdassa 5.4.2 kuvatulla tavalla:

  • Nainen, joka ei voi tulla raskaaksi (eli kirurgisesti steriili kohdun ja/tai molemminpuolisen munanpoiston kanssa vähintään 3 kuukauden ajan TAI ≥ 12 kuukauden kuukautiset ja vähintään 50-vuotias).
  • Hedelmällisessä iässä oleva nainen, jolla on negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen virtsatesti ennen ensimmäistä annosta päivänä 1 ja joka suostuu ryhtymään asianmukaisiin varotoimiin raskauden välttämiseksi (vähintään 99 %:n varmuudella) seulonnasta turvallisuusseurantaan. Sallitut menetelmät, jotka ovat vähintään 99-prosenttisesti tehokkaita raskauden ehkäisyssä, tulee ilmoittaa tutkittavalle ja heidän ymmärryksensä on vahvistettava.
  • Miehet, jotka suostuvat ryhtymään asianmukaisiin varotoimiin välttääkseen lasten syntymisen (vähintään 99 %:n varmuudella) turvatarkastuksen kautta. Sallitut menetelmät, jotka ovat vähintään 99-prosenttisesti tehokkaita raskauden ehkäisyssä, tulee ilmoittaa tutkittavalle ja heidän ymmärryksensä on vahvistettava.
• Pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, joilla on pistemäärä 3 keuhkojen GVHD; tai biopsialla todistettu obliterans bronchiolitis.
• Osallistujilla on hallitsemattomia akuutin GVHD:n ilmenemismuotoja.
• Hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä ≤ 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa systeemistä hoitoa krooniseen GVHD:hen, mukaan lukien kortikosteroidit, ennen sykliä 1, päivää 1.

Huomautus: Kalsineuriini-inhibiittoreiden (CNI:n) aiempi ja samanaikainen käyttö akuutin GVHD:n ehkäisyyn ja hoitoon sekä paikallisten/hengitettävien steroidien käyttö on hyväksyttävää.

• Sai aiempaa JAK-inhibiittorihoitoa mihin tahansa indikaatioon ≤ 4 viikkoa ennen sykliä 1 päivä 1.
• Potilaat, joilla on uusiutunut tai etenevä pahanlaatuinen sairaus tai mikä tahansa siirron jälkeinen lymfoproliferatiivinen sairaus.
• Krooninen GVHD, joka ilmenee ei-suunnitelman mukaisen luovuttajan lymfosyytti-infuusion (DLI) jälkeen, joka on annettu pahanlaatuisten kasvainten uusiutumisen ennaltaehkäisevään hoitoon. Osallistujat, jotka ovat saaneet suunnitellun DLI:n osana elinsiirtoa eikä pahanlaatuisten kasvainten uusiutumisen hoitoon, ovat kelpoisia.
• Kyvyttömyys niellä ruokaa tai mikä tahansa ylemmän maha-suolikanavan sairaus, joka estää suun kautta otettavien lääkkeiden antamisen.
• Kaikki kehonulkoisen fotofereesin (ECP) vasta-aiheet hoitavan tutkijan harkinnan mukaan.
• Tutkittavalla on samanaikainen sairaus, joka voi tutkijan mielestä häiritä potilaan hoitoa ja arviointia.
• Raskaana oleva tai parhaillaan imettävä. Huomautus: INCB039110 on JAK1-estäjä, joka voi aiheuttaa vakavia tai hengenvaarallisia synnynnäisiä epämuodostumia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin INCB039110-hoidon seurauksena on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan INCB039110:lla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta ja kokeilun aikana.
• Kiellettyjen samanaikaisten lääkkeiden käyttö kohdassa 6.5 kuvatulla tavalla. Kiellettyjen lääkkeiden huuhtoutumisjakso, jonka puoliintumisaika on vähintään 5 tai kliinisesti indikoitu, tulee suorittaa ennen hoidon aloittamista.
• Riittämätön toipuminen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista suuresta leikkauksesta ennen hoidon aloittamista.
• Haluttomuus siirtää veren komponentteja tutkimuksen aikana.

• Aiempi muu pahanlaatuinen kasvain (ei sisällä taustalla olevaa pahanlaatuista kasvainta, joka oli siirtoaihe) seuraavin poikkeuksin:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 3 vuoden ajan ennen seulontatutkimusta ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri katsoi olevan pieni.
  • Riittävästi hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai lentigo maligna melanooma ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.
  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä rekisteröinnistä, NYHA-luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, verenkiertohäiriö, joka vaatii vasopressoria tai inotrooppista tukea, tai hoitoa vaativa rytmihäiriö.
  • Kliinisesti merkittävä hengityselinsairaus, joka vaatii mekaanisen ventilaation tukea tai ≥ 50 % happea.
  • Mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio tai aktiivinen systeemistä hoitoa vaativa infektio, joka oli käynnissä ≤ 7 päivää ennen seulontaa. Potilaiden, joilla on hoitoa vaativia akuutteja infektioita, tulee lykätä seulontaa/ilmoittautumista, kunnes hoitojakso on päättynyt ja tapahtuman katsotaan parantuneen. Ennaltaehkäisevät antibiootit ovat sallittuja.
  • Kolestaattiset häiriöt tai ratkaisematon sinusoidaalinen obstruktiivinen oireyhtymä / maksan laskimotukoksen aiheuttama sairaus (määritelty jatkuvaksi kokonaisbilirubiiniksi > 2 mg/dl tai poikkeavuuksiksi, jotka eivät johdu GVHD:stä ja jatkuvasta elinten toimintahäiriöstä).
• Aiempi tromboembolinen tapahtuma 1 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua HIV-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä.
• Aktiivinen HBV- tai HCV-infektio, joka vaatii hoitoa tai jolla on riski HBV:n uudelleenaktivoitumiselle (eli positiivinen HBsAg). Osallistujat, joilla on negatiivinen HBsAg ja positiivinen kokonais-HBc-vasta-aine, voidaan ottaa mukaan, jos HBV DNA:ta ei voida havaita seulonnan aikana. Osallistujat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV-RNA:lle. Osallistujilla, joiden immuunitila on tuntematon tai epävarma, on saatava tulokset, jotka vahvistavat immuunitilan ennen ilmoittautumista. Serologiset tulokset, jotka on suoritettu enintään 6 kuukautta ennen ensimmäistä suunniteltua itasitinibi-annosta, voidaan hyväksyä kelpoisuuden määrittämiseksi.
• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen koostumuksen aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Mikä tahansa ehto, joka tutkijan arvion mukaan häiritsisi täysimääräistä osallistumista tutkimukseen, mukaan lukien tutkimuslääkkeen/-hoidon antaminen ja osallistuminen vaadituille opintokäynneille; aiheuttaa merkittävän riskin osallistujalle; tai häiritä tutkimustietojen tulkintaa.
• Ei pysty ymmärtämään tutkimuksen tarkoitusta ja riskejä ja antamaan allekirjoitettua ja päivättyä tietoon perustuvaa suostumuslomaketta (ICF) ja lupaa käyttää suojattuja terveystietoja (kansallisten ja paikallisten tutkimushenkilöiden tietosuojamääräysten mukaisesti) tutkijan arvion mukaan.