Itacitinib (INCB039110) a mimotělní fotoferéza (ECP) pro léčbu první linie u chronické GVHD (FLIGHT)

Kritéria pro zařazení:

• - Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Aktivní, klinicky diagnostikovaná, středně závažná nebo závažná chronická GVHD, jak je definováno v kritériích projektu NIH Consensus Development Project (viz příloha 2).
• Anamnéza alogenní transplantace hematopoetických buněk s jakýmkoli přípravným režimem, dárcem nebo zdrojem štěpu.
• Potřeba systémové léčby chronické GVHD podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího.
• Žádná předchozí systémová léčba chronické GVHD. Poznámka: Účastníci mohou dostávat imunosupresiva pro profylaxi nebo léčbu akutní GVHD, ale tyto léky musí být stabilní alespoň 2 týdny před zahájením studijní terapie. Dávka prednisonu (nebo jeho ekvivalentu) by měla být v dávkách ≤0,25 mg/kg/d po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní terapie.

Lokální nebo inhalační léčba chronické GVHD je povolena. Jakákoli předchozí léčba ECP pro léčbu akutní GVHD musí proběhnout > 4 týdny před zahájením léčby itacitinibem.

• Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
• Předpokládaná délka života > 24 týdnů.
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 60

• Důkazy přihojení myeloidů a krevních destiček:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 25 000/mcl

Poznámka: Během studie je povoleno použití růstových faktorů a transfuzní podpory; nicméně růstové faktory a transfuzní podpora k dosažení minimálního počtu ANC nebo krevních destiček pro zařazení nejsou povoleny během 7 dnů před screeningovým laboratorním hodnocením.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN (pokud není nehepatálního původu). AST/ALT ≤ 5 x ULN je přijatelná, pokud je spojena s chronickou GVHD.

  • Renální:

    ---eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 vypočtené pomocí vzorce Modifikace stravy při onemocnění ledvin nebo vzorcem Cockcroft-Gault:

    • Muži: ((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72)
    • Ženy: (((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72))×0,85

  • Koagulace:

    • PT/INR < 1,5 x ULN a PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (pokud abnormality nesouvisejí s koagulopatií nebo krvácivou poruchou). Při léčbě warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K pak INR ≤ 3 x ULN.

• Ochota vyhnout se těhotenství nebo otci dětí na základě kritérií níže a jak je popsáno v části 5.4.2:

  • Žena s potenciálem otěhotnět (tj. chirurgicky sterilní s hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií po dobu nejméně 3 měsíců NEBO ≥ 12 měsíců amenorey a nejméně 50 let věku).
  • Žena ve fertilním věku, která má negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní močový test před první dávkou v den 1 a která souhlasí s přijetím vhodných opatření k zabránění těhotenství (s alespoň 99% jistotou) screeningu prostřednictvím bezpečnostní kontroly. Povolené metody, které jsou alespoň z 99 % účinné v prevenci těhotenství, by měly být subjektu sděleny a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.
  • Muži, kteří souhlasí s tím, že přijmou vhodná opatření, aby se vyhnuli zplození dětí (s alespoň 99% jistotou) z screeningu prostřednictvím bezpečnostního sledování. Povolené metody, které jsou alespoň z 99 % účinné v prevenci těhotenství, by měly být subjektu sděleny a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty se skóre 3 plicní GVHD; nebo biopsií prokázaná bronchiolitis obliterans.
• Účastníci mají nekontrolované projevy akutní GVHD.
• Léčba jakýmkoli hodnoceným léčivem během ≤ 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou studovaného léčiva.
• Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli předchozí systémovou léčbu chronické GVHD, včetně kortikosteroidů, před 1. cyklem, dnem 1.

Poznámka: Předchozí a současné použití inhibitorů kalcineurinu (CNI) pro prevenci a léčbu akutní GVHD, stejně jako topických/inhalačních steroidů, je přijatelné.

• Před terapií inhibitory JAK pro jakoukoli indikaci ≤ 4 týdny před cyklem 1 den 1.
• Pacienti s relabujícím nebo progresivním maligním onemocněním nebo jakýmkoli potransplantačním lymfoproliferativním onemocněním.
• Chronická GVHD vyskytující se po neplánované infuzi dárcovských lymfocytů (DLI) podávané pro preventivní léčbu recidivy malignity. Způsobilí jsou účastníci, kteří podstoupili plánovanou DLI jako součást jejich transplantačního postupu a nikoli pro léčbu relapsu malignity.
• Neschopnost spolknout jídlo nebo jakýkoli stav horního gastrointestinálního traktu, který znemožňuje podávání perorálních léků.
• Jakákoli kontraindikace pro mimotělní fotoforézu (ECP) podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího.
• Subjekt má souběžné onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může interferovat s léčbou a hodnocením subjektu.
• Těhotná nebo v současné době kojíte. Poznámka: INCB039110 je inhibitor JAK1 s potenciálem závažných nebo život ohrožujících vrozených vad nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem INCB039110, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem INCB039110. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku a během zkoušky.
• Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků, jak je popsáno v části 6.5. Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývací periodě zakázaných léků po dobu alespoň 5 poločasů nebo podle klinické indikace.
• Nedostatečné zotavení z toxicity a/nebo komplikací po velkém chirurgickém zákroku před zahájením léčby.
• Neochota podstoupit transfuzi krevních složek během studie.

• Anamnéza jiné malignity (nezahrnující základní malignitu, která byla indikací k transplantaci), s následujícími výjimkami:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy.
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez aktuálních známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění.

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Klinicky významné nebo nekontrolované srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během 6 měsíců od zařazení, městnavého srdečního selhání NYHA třídy III nebo IV, oběhového kolapsu vyžadujícího vazopresorickou nebo inotropní podporu nebo arytmie, která vyžaduje terapii.
  • Klinicky významné respirační onemocnění, které vyžaduje mechanickou ventilační podporu nebo ≥ 50 % kyslíku.
  • Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, která probíhala ≤ 7 dní před screeningem. Subjekty s akutními infekcemi vyžadujícími léčbu by měly odložit screening/zařazení do studie, dokud nebude ukončena léčba a událost nebude považována za vyřešenou. Profylaktická antibiotika budou povolena.
  • Cholestatické poruchy nebo nevyřešený sinusový obstrukční syndrom/venookluzivní onemocnění jater (definované jako přetrvávající celkový bilirubin > 2 mg/dl nebo abnormality, které nelze připsat GVHD a pokračující orgánové dysfunkci).
• Anamnéza tromboembolické příhody do 1 měsíce před registrací do studie.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců.
• Aktivní infekce HBV nebo HCV, která vyžaduje léčbu nebo je u ní riziko reaktivace HBV (tj. pozitivní HBsAg). Účastníci s negativním HBsAg a pozitivní celkovou protilátkou HBc mohou být zahrnuti, pokud není HBV DNA v době screeningu detekovatelná. Účastníci, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, jsou způsobilí, pouze pokud je PCR negativní na HCV RNA. Účastníci, jejichž imunitní stav je neznámý nebo nejistý, musí mít před zařazením výsledky potvrzující imunitní stav. Pro stanovení způsobilosti jsou přijatelné sérologické výsledky provedené méně než nebo rovny 6 měsícům před první plánovanou dávkou itacitinibu.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii, včetně podávání studovaného léku/léčby a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představovat významné riziko pro účastníka; nebo zasahovat do interpretace studijních dat.
• Neschopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektu) podle hodnocení zkoušejícího.