Itacitinib (INCB039110) und extrakorporale Photopherese (ECP) zur Erstlinienbehandlung bei chronischer GVHD (FLIGHT)

Einschlusskriterien:

• -Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Aktive, klinisch diagnostizierte, mittelschwere oder schwere chronische GVHD gemäß den Kriterien des NIH Consensus Development Project (siehe Anhang 2).
• Geschichte einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation mit einem Konditionierungsschema, Spender oder Transplantatquelle.
• Notwendigkeit einer systemischen Behandlung für chronische GVHD, wie vom behandelnden Prüfarzt beurteilt.
• Keine vorherige systemische Behandlung für chronische GVHD. Hinweis: Die Teilnehmer erhalten möglicherweise Immunsuppressiva zur Prophylaxe oder Behandlung von akuter GVHD, aber diese Medikamente müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie stabil gewesen sein. Die Prednison-Dosis (oder ihr Äquivalent) sollte mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie bei Dosen von ≤ 0,25 mg/kg/Tag liegen.

Topische oder inhalative Behandlungen für chronische GVHD sind erlaubt. Alle vorherigen ECP-Behandlungen zur Behandlung einer akuten GVHD müssen > 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Itacitinib stattgefunden haben.

• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
• Lebenserwartung > 24 Wochen.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60

• Nachweis einer myeloischen und Thrombozytentransplantation:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 25.000/μl

Hinweis: Die Verwendung von Wachstumsfaktoren und Transfusionsunterstützung ist während der Studie erlaubt; Wachstumsfaktoren und Transfusionsunterstützung zum Erreichen einer minimalen ANC oder Thrombozytenzahl für die Aufnahme sind jedoch innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Laborbewertung nicht zulässig.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN (außer nicht hepatischen Ursprungs). AST/ALT ≤ 5 x ULN ist akzeptabel, wenn mit chronischer GVHD assoziiert.

  • Nieren:

    ---eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2, berechnet nach der Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ oder nach der Cockcroft-Gault-Formel:

    • Männer: ((140-Alter)×Gewicht [kg])/(Serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Frauen: (((140-Alter) × Gewicht [kg])/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72)) × 0,85

  • Gerinnung:

    • PT/INR < 1,5 x ULN und PTT (aPTT) < 1,5 x ULN (es sei denn, die Anomalien stehen in keinem Zusammenhang mit einer Koagulopathie oder Blutungsstörung). Bei Behandlung mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten dann INR ≤ 3 x ULN.

• Bereitschaft, eine Schwangerschaft zu vermeiden oder Kinder zu zeugen, basierend auf den folgenden Kriterien und wie in Abschnitt 5.4.2 beschrieben:

  • Frau im nicht gebärfähigen Alter (d. h. chirurgisch steril mit einer Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie für mindestens 3 Monate ODER ≥ 12 Monate Amenorrhoe und mindestens 50 Jahre alt).
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und vor der ersten Dosis am Tag 1 einen negativen Urintest haben und sich bereit erklären, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis zur Sicherheitsnachsorge zu vermeiden. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern, sollten der Testperson mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.
  • Männer, die zustimmen, geeignete Vorkehrungen zu treffen, um die Zeugung von Kindern (mit mindestens 99-prozentiger Sicherheit) zu vermeiden, werden durch Sicherheitsnachuntersuchungen nicht untersucht. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern, sollten der Testperson mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit Lungen-GVHD von 3; oder durch Biopsie nachgewiesene Bronchiolitis obliterans.
• Die Teilnehmer haben unkontrollierte Manifestationen einer akuten GVHD.
• Behandlung mit einem Prüfmedikament innerhalb von ≤ 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Patienten, die vor Zyklus 1, Tag 1, eine vorherige systemische Behandlung für chronische GVHD erhalten haben, einschließlich Kortikosteroide.

Hinweis: Die vorherige und gleichzeitige Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren (CNIs) zur Vorbeugung und Behandlung von akuter GVHD sowie von topischen/inhalativen Steroiden ist akzeptabel.

• Erhaltene vorherige JAK-Inhibitor-Therapie für jede Indikation ≤ 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Patienten mit rezidivierender oder fortschreitender maligner Erkrankung oder einer lymphoproliferativen Erkrankung nach der Transplantation.
• Chronische GVHD, die nach einer außerplanmäßigen Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) auftritt, die zur präventiven Behandlung eines Malignitätsrezidivs verabreicht wird. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die im Rahmen ihres Transplantationsverfahrens und nicht zur Behandlung eines Malignomrezidivs einen planmäßigen DLI erhalten haben.
• Unfähigkeit, Nahrung zu schlucken oder jeder Zustand des oberen Gastrointestinaltrakts, der die Verabreichung oraler Medikamente ausschließt.
• Jede Kontraindikation für extrakorporale Photopherese (ECP) nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes.
• Das Subjekt hat eine gleichzeitige Krankheit, die nach Ansicht des Ermittlers die Behandlung und Bewertung des Subjekts beeinträchtigen kann.
• Schwanger oder derzeit stillend. Hinweis: INCB039110 ist ein JAK1-Inhibitor mit dem Potenzial für schwerwiegende oder lebensbedrohliche Geburtsfehler oder abortive Wirkungen. Da nach der Behandlung der Mutter mit INCB039110 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit INCB039110 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der Studie.
• Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen wie in Abschnitt 6.5 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase verbotener Medikamente für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten oder wie klinisch angezeigt erfolgen.
• Unzureichende Erholung von Toxizität und/oder Komplikationen nach einem größeren chirurgischen Eingriff vor Beginn der Therapie.
• Unwilligkeit, während der Studie mit Blutkomponenten transfundiert zu werden.

• Vorgeschichte anderer Malignität (ohne die zugrunde liegende Malignität, die die Indikation für die Transplantation war), mit den folgenden Ausnahmen:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wurde, die mehr als 3 Jahre vor dem Screening vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingestuft wurde.
  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung.

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV, Kreislaufkollaps, der Vasopressor- oder inotrope Unterstützung erfordert, oder eine Arrhythmie, die eine Therapie erfordert.
  • Eine klinisch signifikante Atemwegserkrankung, die eine mechanische Beatmungsunterstützung oder ≥ 50 % Sauerstoff erfordert.
  • Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert und die ≤ 7 Tage vor dem Screening andauerte. Patienten mit akuten Infektionen, die eine Behandlung erfordern, sollten das Screening/die Aufnahme verschieben, bis der Therapieverlauf abgeschlossen ist und das Ereignis als behoben gilt. Prophylaktische Antibiotika sind erlaubt.
  • Cholestatische Störungen oder ungelöstes sinusoidales obstruktives Syndrom/ venookklusive Erkrankung der Leber (definiert als anhaltendes Gesamtbilirubin > 2 mg/dl oder Anomalien, die nicht auf GVHD und anhaltende Organfunktionsstörung zurückzuführen sind).
• Anamnese eines thromboembolischen Ereignisses innerhalb von 1 Monat vor Studienregistrierung.
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet.
• Aktive HBV- oder HCV-Infektion, die eine Behandlung erfordert oder bei der das Risiko einer HBV-Reaktivierung besteht (d. h. positives HBsAg). Teilnehmer mit negativem HBsAg und positivem Gesamt-HBc-Antikörper können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbar ist. Teilnehmer, die positiv für HCV-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist. Teilnehmer, deren Immunstatus unbekannt oder ungewiss ist, müssen vor der Einschreibung Ergebnisse vorlegen, die den Immunstatus bestätigen. Serologische Ergebnisse, die weniger als oder gleich 6 Monate vor der ersten geplanten Itacitinib-Dosis durchgeführt wurden, sind für die Bestimmung der Eignung akzeptabel.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
• Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung des Studienmedikaments/der Behandlung und der Teilnahme an erforderlichen Studienbesuchen; ein erhebliches Risiko für den Teilnehmer darstellen; oder die Interpretation von Studiendaten beeinträchtigen.
• Unfähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einwilligungserklärung (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (gemäß den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen der Probanden) gemäß der Einschätzung des Prüfarztes vorzulegen.