同步放化疗和 Durvalumab 治疗局部晚期鼻咽癌

纳入标准：

1. 计划接受根治性化放疗 +/- durvalumab 的患者必须患有经病理学证实、既往未治疗的 III-IVA 期鼻咽癌（由美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟第 8 版分期分类进行分期）。
2. 新鲜冷冻肿瘤和存档的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 鼻咽肿瘤标本必须可用于 PD-L1 表达和/其他生物标志物相关性研究。
3. 年龄在 18-75 岁之间。 （将年龄限制定在 75 岁是因为之前香港的一项研究表明，>70 岁的老年患者对放射治疗的耐受性较差，鼻咽癌的生存率也较差。 请参阅 Sze 等人。 老年患者鼻咽癌的根治性放疗：合并症评估的重要性 Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态为 0 或 1
5. 所有符合条件的患者必须在进入研究后 60 天内进行头颈部 T1、T2 和 T1 对比增强序列的磁共振成像和 PET-CT 扫描
6. 改良查尔森合并症评分 <2
7. 成人合并症评估 (ACE)-27 指数 <2
8. 既往周围神经病变 ≤1

9. 基线肌酐清除率 >60 毫升/分钟，通过 Cockcroft-Gault 公式计算或通过收集 24 小时尿液得出。

   男性：

   肌酐清除率 (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

   女性：

   肌酐清除率 (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

10. 足够的血清血液学功能定义为：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/l
    • 血红蛋白≥9.0 g/dl
    • 血小板≥100×109/l

11. 足够的血清生化功能定义为：

    • 丙氨酸转移酶≤3×正常范围上限（ULT）
    • 天冬氨酸转移酶≤3×ULT
    • 总胆红素≤2 x ULT
    • 白蛋白≥2.8 g/dl

12. 对于有生育能力的女性，在开始 NPC 治疗前 14 天内血清或尿液妊娠试验呈阴性。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
13. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。 在执行任何与协议相关的程序之前，从患者/法律代表处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如，美国的健康保险流通与责任法案，欧盟的欧盟 [EU] 数据隐私指令），包括筛选评估。
14. 体重 >30kg
15. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
16. 必须有至少 12 周的预期寿命。

排除标准：

1. 目前正在或已经参与研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用研究设备。
2. 在研究招募前的过去 3 个月内被诊断患有严重的活动性硬皮病、狼疮、其他风湿病或自身免疫性疾病。 具有临床严重自身免疫性疾病病史或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征的患者将不允许参加本研究。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不排除在研究之外。 甲状腺功能减退症对激素替代治疗稳定的受试者不排除在本研究之外。
3. 在研究第 1 天之前的 4 周或 5 个半衰期内（以较短者为准）或因药物给药超过 4 周而未从不良事件中恢复（即≤ 1 级或基线）的先前单克隆抗体更早。
4. 在研究药物给药前 3 周内接受过化疗或靶向小分子治疗（包括索拉非尼或其他抗血管内皮生长因子抑制剂）或未从不良事件中恢复（即≤1 级或基线）由于先前管理的代理。 *注意：具有永久性≤2 级毒性的受试者（例如 神经病）或通过常规医疗管理纠正的毒性（例如 甲状腺功能减退症的甲状腺替代品）是该标准的一个例外，可能有资格参加该研究。 *注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。 *注：≤2级淀粉酶或脂肪酶升高异常且无相应临床表现（如 胰腺炎的表现）是该标准的例外，可能有资格参加研究。
5. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、惰性淋巴瘤或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌
6. 患有癌性脑膜炎（也称为软脑膜癌病）。
7. 有需要静脉全身治疗或住院的活动性感染。
8. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，包括精神或物质滥用障碍，可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不在根据治疗研究者的意见，受试者参与的最佳利益。
9. 怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访视开始到最后一剂试验治疗后 31 周。
10. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 型抗体）的已知病史。 抗 HIV 类型 1 或抗 HIV 类型 2 的常规检查不是强制性的。
11. 未经治疗的乙型肝炎感染。 患有慢性乙型肝炎感染（定义为 HBsAg 阳性）的患者如果已经开始抗病毒治疗至少 1 个月并且在整个研究期间持续进行抗病毒治疗，则符合条件。
12. 在第一次试验治疗前 30 天接种过活疫苗。
13. 在先前的放射治疗中经历过 4 级毒性。
14. 经历过 3-4 级颅内毒性（垂体炎或中枢神经系统毒性），既往接受过颅内放疗、抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制剂治疗.
15. 在免疫治疗开始时正在服用 > 4mg/天的地塞米松或其等效物，或在开始治疗后 1 周内连续 3 天需要 >4mg/天的地塞米松或其等效物。
16. 对以下药物过敏和不良反应： 研究药物成分的过敏史；对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。
17. 先前使用抗 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 药物或其他形式的免疫疗法进行全身治疗。
18. 既往接受过放射治疗

19. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

    1. 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
    2. 只有在与研究医师协商后，才可以纳入无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者
20. 主要外科手术（由研究者在首次 IP 给药前 28 天内定义。 出于姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
21. 同种异体器官移植史。
22. 软脑膜癌病史
23. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期≥470 毫秒，根据 3 个心电图计算（15 分钟内，间隔 5 分钟）。

24. 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    2. 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物
    3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）