Egyidejű kemosugárzás és durvalumab lokoregionálisan előrehaladott orrgarat karcinóma esetén

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek kórosan igazolt, korábban kezeletlen III-IVA stádiumú nasopharyngealis karcinómával kell rendelkezniük (amelyet az American Joint Committee on Cancer/Union International for Cancer Control, 8. kiadású stádiumbesorolás állított elő), akik radikális kemosugárzás +/- durvalumab kezelést terveznek.
2. A PD-L1 expressziós és/vagy egyéb biomarker-korrelációs vizsgálatokhoz rendelkezésre kell állniuk a frissen fagyasztott tumorból és az archivált formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) nasopharyngealis tumormintának.
3. Életkor 18-75 év között. (A korhatár 75 év, mert egy korábbi hongkongi tanulmány kimutatta, hogy a 70 év feletti idős betegek rosszul tolerálták a sugárkezelést, és rosszabb volt az NPC túlélése. Lásd Sze et al. Radikális sugárterápia nasopharyngealis carcinoma esetén idős betegeknél: A társbetegségek felmérésének jelentősége Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. A keleti szövetkezeti onkológiai csoport teljesítményének státusza 0 vagy 1
5. A vizsgálatba való belépéstől számított 60 napon belül minden jogosult betegnek mágneses rezonancia képalkotáson kell részt vennie a T1, T2 és T1 kontraszttal javított szekvenciákról a fej és a nyak régiójában, valamint PET-CT-vizsgálaton.
6. Módosított Charlson komorbiditási pontszám <2
7. Felnőttkori komorbiditás értékelése (ACE)-27 index <2
8. Meglévő perifériás neuropátia ≤1

9. Kiindulási kreatinin-clearance >60 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva vagy 24 órás vizelet gyűjtéséből származtatva.

   Férfiak:

   Kreatinin-clearance (ml/perc) = testtömeg (kg) x (140 - életkor) 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

   Nők:

   Kreatinin-clearance (ml/perc) = súly (kg) x (140 - életkor) x 0,85 x 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

10. A megfelelő szérum hematológiai funkció meghatározása:

    • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 × 109/l
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Thrombocyta ≥100 × 109/l

11. Megfelelő szérum biokémiai funkciók, amelyek meghatározása a következő:

    • Alanin-transzferáz ≤3 × a normál tartomány felső határa (ULT)
    • Aszpartát-transzferáz ≤3 × ULT
    • Összes bilirubin ≤2 x ULT
    • Albumin ≥2,8 g/dl

12. Fogamzóképes nők esetében negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt az NPC kezelésének megkezdése előtt 14 napon belül. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiában szenvednek alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Az 50 évesnél fiatalabb nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
    • Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
13. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. A betegtől/jogi képviselőtől kapott írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges felhatalmazás (pl. az egészségbiztosítás hordozhatóságáról és elszámoltathatóságáról szóló törvény az Egyesült Államokban, az Európai Unió [EU] adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet a protokollal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt szereztek be, beleértve a szűrési értékelések.
14. Testtömeg >30 kg
15. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
16. A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie.

Kizárási kritériumok:

1. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ a kezelés első adagját követő 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
2. Súlyos aktív szklerodermát, lupust, egyéb reumatológiai vagy autoimmun betegséget diagnosztizáltak nála a vizsgálatba való felvétel előtti elmúlt 3 hónapban. Azok a betegek, akiknek dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség vagy szindróma szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényelnek, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő betegek vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél időnként hörgőtágítókat vagy helyi szteroid injekciókat kell alkalmazni. A hormonpótlásra stabilan hypothyreosisban szenvedő alanyok nincsenek kizárva ebből a vizsgálatból.
3. Korábban monoklonális antitestje volt 4 héten vagy 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, az 1. vizsgálati napot megelőzően, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a 4 hétnél tovább alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből korábban.
4. Korábban kemoterápiában vagy célzott kismolekulájú terápiában részesült (beleértve a szorafenibet vagy más vaszkuláris endoteliális növekedési faktor gátlót) a vizsgált gyógyszer beadása előtt 3 héten belül, vagy nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozatú vagy a kiindulási állapot) a nemkívánatos eseményekből korábban beadott szer miatt. *Megjegyzés: állandó ≤ 2. fokozatú toxicitású alanyok (pl. neuropátia) vagy rutin orvosi kezeléssel korrigált toxicitás (pl. pajzsmirigy-pótlás hypothyreosis miatt), kivételt képeznek e kritérium alól, és alkalmasak lehetnek a vizsgálatra. *Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből. *Megjegyzés: ≤2. fokozatú amiláz- vagy lipázszint-emelkedésben szenvedő alanyok, amelyeknek nincs megfelelő klinikai megnyilvánulása (pl. hasnyálmirigy-gyulladás megnyilvánulása), kivételt képeznek e kritérium alól, és alkalmasak lehetnek a vizsgálatra.
5. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma, indolens limfómák vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
6. Ismert karcinómás agyhártyagyulladása (más néven leptomeningeális karcinomatózis).
7. Aktív fertőzése van, amely intravénás szisztémás terápiát vagy kórházi felvételt igényel.
8. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, beleértve a pszichiátriai vagy kábítószer-használati rendellenességet is, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, zavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem vesz részt a vizsgálatban. a kezelő vizsgáló véleménye szerint az alany érdeke a részvétel.
9. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 31 hétig.
10. Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 típusú antitestek) története. Az 1-es típusú HIV-ellenes vagy a 2-es típusú HIV elleni védelem rutinszerű ellenőrzése nem kötelező.
11. Kezeletlen hepatitis B fertőzés. Krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő (HBsAg pozitívnak definiált) betegek akkor jogosultak arra, hogy legalább 1 hónapja elkezdték a vírusellenes kezelést, és a vizsgálat teljes időtartama alatt vírusellenes kezelést folytatnak.
12. Élő vakcinát kapott 30 nappal a próbakezelés első adagja előtt.
13. 4. fokozatú toxicitást tapasztalt korábbi sugárkezelés során.
14. 3-4. fokozatú intrakraniális toxicitást (hipofizitisz vagy központi idegrendszeri toxicitás) tapasztalt korábbi intrakraniális sugárzás, programozott sejthalál-1 (PD-1) vagy citotoxikus T-limfocitákkal összefüggő protein 4 (CTLA-4) inhibitor terápia során .
15. Több mint 4 mg/nap dexametazont vagy annak megfelelőjét szedi az immunterápia kezdetén, vagy napi 4 mg-nál nagyobb dexametazont vagy annak megfelelőjét szedi 3 egymást követő napon a kezelés megkezdését követő 1 héten belül.
16. Allergiák és gyógyszermellékhatások a következőkre: A vizsgált gyógyszer összetevőivel szembeni allergia anamnézisében; Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
17. Előzetes szisztémás terápia CTLA-4 vagy PD-1/PD-L1 ellenes szerrel vagy az immunterápia más formáival.
18. Korábban sugárterápiában részesült

19. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

    1. A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálóorvossal folytatott konzultációt követően.
    2. Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vonhatók be.
20. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Elfogadható az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal.
21. Allogén szervátültetés története.
22. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
23. Az átlagos QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia képlet alapján (QTcF) ≥470 ms, 3 EKG-ból számítva (15 percen belül, 5 perces eltéréssel).

24. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    1. Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    2. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisaiban, amelyek nem haladják meg a <<10 mg/nap>> prednizont vagy annak megfelelőjét
    3. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)