Gelijktijdige chemoradiatie en Durvalumab voor locoregionaal gevorderd nasofarynxcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een pathologisch bevestigd, niet eerder behandeld stadium III-IVA nasofarynxcarcinoom hebben (geënsceneerd door American Joint Committee on Cancer/Union International for Cancer Control 8e editie stadiëringsclassificatie) die van plan zijn radicale chemoradiatie +/- durvalumab te krijgen.
2. Vers ingevroren tumormonsters en gearchiveerde formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) nasofaryngeale tumorspecimens moeten beschikbaar zijn voor PD-L1-expressie en/andere biomarker-correlatiestudies.
3. Leeftijd tussen 18-75 jaar. (De leeftijdsgrens is vastgesteld op 75 jaar omdat een eerdere studie in Hong Kong aantoonde dat oudere patiënten >70 jaar een slechte tolerantie hadden voor radiotherapie en een slechtere overleving voor hun NPC. Zie Sze et al. Radicale radiotherapie voor nasofarynxcarcinoom bij oudere patiënten: het belang van comorbiditeitsbeoordeling Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus van 0 of 1
5. Alle in aanmerking komende patiënten moeten magnetische resonantiebeeldvorming ondergaan van T1-, T2- en T1-contrastversterkte sequenties van het hoofd-halsgebied en PET-CT-scan binnen 60 dagen na aanvang van het onderzoek
6. Gewijzigde Charlson-comorbiditeitsscore <2
7. Evaluatie van comorbiditeit bij volwassenen (ACE)-27 Index <2
8. Reeds bestaande perifere neuropathie ≤1

9. Baseline creatinineklaring >60ml/min, berekend door Cockcroft-Gault Formula of afgeleid door verzameling van 24-uurs urine.

   reuen:

   Creatinineklaring (ml/min) = gewicht (kg) x (140 - leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dl)

   Vrouwtjes:

   Creatinineklaring (ml/min) = gewicht (kg) x (140 - leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dl)

10. Adequate hematologische serumfunctie gedefinieerd als:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/l
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
    • Bloedplaatjes ≥100 × 109/l

11. Adequate serum biochemische functies gedefinieerd als:

    • Alaninetransferase ≤3 × bovengrens van normaal bereik (ULT)
    • Aspartaattransferase ≤3 × ULT
    • Totaal bilirubine ≤2 x ULT
    • Albumine ≥2,8 g/dl

12. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling voor hun NPC. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe zijn zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
13. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle plaatselijk vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS, Europese Unie [EU] Data Privacy Directive in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, waaronder screening evaluaties.
14. Lichaamsgewicht >30kg
15. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
16. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling of 5 halfwaardetijden, welke korter is.
2. Heeft een diagnose van ernstige actieve sclerodermie, lupus, andere reumatologische of auto-immuunziekte in de afgelopen 3 maanden vóór rekrutering voor de studie. Patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een klinisch ernstige auto-immuunziekte of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn, worden niet toegelaten tot dit onderzoek. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie vormen een uitzondering op deze regel. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging worden niet uitgesloten van deze studie.
3. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken zijn toegediend eerder.
4. Eerdere chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen (inclusief sorafenib of andere antivasculaire endotheliale groeifactorremmer) heeft gehad binnen 3 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet is hersteld (d.w.z. ≤graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen vanwege een eerder toegediend middel. *Opmerking: Proefpersonen met permanente ≤Graad 2 toxiciteiten (bijv. neuropathie) of toxiciteiten gecorrigeerd door middel van routinematig medisch beheer (bijv. schildkliervervanging voor hypothyreoïdie), vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. *Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen. *Opmerking: proefpersonen met ≤Graad 2 amylase- of lipaseverhogingsafwijkingen die geen overeenkomstige klinische manifestaties hebben (bijv. manifestatie van pancreatitis), vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
5. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, indolente lymfomen of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
6. Heeft bekende carcinomateuze meningitis (ook bekend als leptomeningeale carcinomatose).
7. Heeft een actieve infectie die intraveneuze systemische therapie of ziekenhuisopname vereist.
8. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking, inclusief psychiatrische of verslavingsstoornis, die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in de het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
9. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 31 weken na de laatste dosis van de proefbehandeling.
10. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv type 1/2 antilichamen). Routinecontrole op anti-hiv type 1 of anti-hiv type 2 is niet verplicht.
11. Onbehandelde hepatitis B-infectie. Patiënten met een chronische hepatitis B-infectie (gedefinieerd als HBsAg-positief) komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 1 maand met antivirale therapie zijn begonnen en gedurende de hele duur van dit onderzoek de antivirale behandeling voortzetten.
12. 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin heeft gekregen.
13. Graad 4-toxiciteit heeft ervaren bij behandeling met eerdere bestraling.
14. Graad 3-4 intracraniale toxiciteit heeft ervaren (hypofysitis of toxiciteit van het centrale zenuwstelsel) met ofwel eerdere intracraniale bestraling, anti-geprogrammeerde celdood-1 (PD-1) of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (CTLA-4)-remmertherapie .
15. Neemt > 4 mg/dag dexamethason of equivalent daarvan bij aanvang van immunotherapie of heeft > 4 mg/dag dexamethason of equivalent nodig gehad gedurende 3 opeenvolgende dagen binnen 1 week na aanvang van de behandeling.
16. Allergieën en bijwerkingen van het volgende: Voorgeschiedenis van allergie voor componenten van het studiegeneesmiddel; Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
17. Eerdere systemische therapie met een anti-CTLA-4- of PD-1/PD-L1-middel of andere vormen van immunotherapie.
18. Heeft eerdere bestralingstherapie gehad

19. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

    1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
    2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
20. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
21. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
22. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
23. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten).

24. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)