Quimiorradiação concomitante e Durvalumabe para carcinoma nasofaríngeo locorregionalmente avançado

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter carcinoma nasofaríngeo de estágio III-IVA previamente confirmado patologicamente e não tratado (estágio pelo American Joint Committee on Cancer/Union International for Cancer Control 8ª edição classificação de estadiamento) que planejam receber quimiorradiação radical +/- durvalumabe.
2. Espécimes de tumores nasofaríngeos congelados frescos e fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) arquivados devem estar disponíveis para estudos de expressão de PD-L1 e/ou outros estudos de correlação de biomarcadores.
3. Idade entre 18-75 anos. (O limite de idade foi estabelecido em 75 anos porque um estudo anterior de Hong Kong mostrou que pacientes idosos >70 anos tinham baixa tolerância à radioterapia e pior sobrevida para seu NPC. Consulte Sze et al. Radioterapia radical para carcinoma nasofaríngeo em pacientes idosos: a importância da avaliação de comorbidade Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1
5. Todos os pacientes elegíveis devem ser submetidos a ressonância magnética das sequências T1, T2 e T1 realçadas por contraste da região da cabeça e pescoço e PET-CT no prazo de 60 dias após a entrada no estudo
6. Pontuação de comorbidade de Charlson modificada <2
7. Avaliação de comorbidade em adultos (ACE)-27 Índice <2
8. Neuropatia periférica pré-existente ≤1

9. Depuração de creatinina basal >60ml/min, calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou derivada da coleta de urina de 24 horas.

   Homens:

   Depuração de Creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Depuração de Creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

10. Função hematológica sérica adequada definida como:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/l
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    • Plaquetas ≥100 × 109/l

11. Funções bioquímicas séricas adequadas definidas como:

    • Alanina transferase ≤3 × limite superior da faixa normal (ULT)
    • Aspartato transferase ≤3 × ULT
    • Bilirrubina total ≤2 x ULT
    • Albumina ≥2,8 g/dl

12. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes do início do tratamento para seu NPC. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
13. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtido do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
14. Peso Corporal >30kg
15. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
16. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento ou 5 meias-vidas, o que for mais curto.
2. Tem um diagnóstico de esclerodermia ativa grave, lúpus, outra doença reumatológica ou autoimune nos últimos 3 meses antes do recrutamento para o estudo. Pacientes com história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou síndrome que requeira esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores não serão permitidos neste estudo. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida são uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não são excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal não são excluídos deste estudo.
3. Teve um anticorpo monoclonal anterior em 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados por mais de 4 semanas mais cedo.
4. Teve quimioterapia anterior ou terapia de moléculas pequenas direcionadas (incluindo sorafenibe ou outro inibidor do fator de crescimento endotelial antivascular) dentro de 3 semanas antes da administração do medicamento do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente previamente administrado. *Observação: Indivíduos com toxicidade permanente ≤Grau 2 (por exemplo, neuropatia) ou toxicidades corrigidas por meio de tratamento médico de rotina (por exemplo, substituição da tireoide para hipotireoidismo), são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. *Observação: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia. *Observação: Indivíduos com anormalidades de elevação de amilase ou lipase ≤Grau 2 que não apresentam manifestações clínicas correspondentes (por exemplo, manifestação de pancreatite), são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
5. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, linfomas indolentes ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
6. Tem meningite carcinomatosa conhecida (também conhecida como carcinomatose leptomeníngea).
7. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa ou internação hospitalar.
8. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial, incluindo transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias, que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante todo o estudo ou não está no melhor interesse do sujeito em participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
9. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 31 semanas após a última dose do tratamento do estudo.
10. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV tipo 1/2). A verificação de rotina para Anti-HIV tipo 1 ou Anti-HIV tipo 2 não é obrigatória.
11. Infecção por hepatite B não tratada. Os pacientes com infecção crônica por hepatite B (definida como HBsAg positivo) são elegíveis se tiverem iniciado a terapia antiviral por pelo menos 1 mês e continuarem o tratamento antiviral durante toda a duração deste estudo.
12. Recebeu uma vacina viva 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
13. Teve toxicidade de Grau 4 em tratamento com radiação anterior.
14. Teve toxicidade intracraniana de Grau 3-4 (hipofisite ou toxicidade do sistema nervoso central) com radiação intracraniana prévia, antimorte celular programada-1 (PD-1) ou terapia com inibidor de proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) .
15. Está tomando > 4mg/dia de dexametasona ou seu equivalente no início da imunoterapia ou necessitou > 4mg/dia de dexametasona ou seu equivalente por 3 dias consecutivos dentro de 1 semana após o início do tratamento.
16. Alergias e reações adversas ao medicamento ao seguinte: História de alergia aos componentes do medicamento em estudo; História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
17. Terapia sistêmica anterior utilizando um agente anti CTLA-4 ou PD-1/PD-L1 ou outras formas de imunoterapia.
18. Teve radioterapia anterior

19. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

    1. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
    2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
20. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
21. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
22. História de carcinomatose leptomeníngea
23. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo).

24. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)