Samtidig kemoradiation og Durvalumab til lokalregionalt avanceret nasopharyngealt karcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have patologisk bekræftet, tidligere ubehandlet stadium III-IVA nasopharyngeal carcinom (iscenesat af American Joint Committee on Cancer/Union International for Cancer Control 8. udgave stadieklassificering), som planlægger at modtage radikal kemoradiation +/- durvalumab.
2. Frisk frossen tumor og arkiverede formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) nasopharyngeale tumorprøver skal være tilgængelige for PD-L1-ekspression og/andre biomarkørkorrelationsundersøgelser.
3. Alder mellem 18-75 år. (Aldersgrænsen sat til 75 år, fordi en tidligere Hong Kong-undersøgelse viste, at ældre patient >70 år havde dårlig tolerance over for strålebehandling og dårligere overlevelse for deres NPC. Der henvises til Sze et al. Radikal strålebehandling for nasopharyngeal carcinom hos ældre patienter: Vigtigheden af ​​comorbiditetsvurdering Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1
5. Alle kvalificerede patienter skal have magnetisk resonansbilleddannelse af T1-, T2- og T1-kontrastforstærkede sekvenser af hoved- og halsregionen og PET-CT-scanning inden for 60 dage efter undersøgelsens start
6. Modificeret Charlson Comorbidity Score <2
7. Adult Comorbidity Evaluation (ACE)-27 Indeks <2
8. Eksisterende perifer neuropati ≤1

9. Baseline kreatininclearance >60 ml/min, beregnet ved Cockcroft-Gault Formula eller udledt ved opsamling af 24-timers urin.

   Mænd:

   Kreatininclearance (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinder:

   Kreatininclearance (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

10. Tilstrækkelig serumhæmatologisk funktion defineret som:

    • Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/l
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dl
    • Blodplade ≥100 × 109/l

11. Tilstrækkelige biokemiske serumfunktioner defineret som:

    • Alanintransferase ≤3 × øvre grænse for normalområdet (ULT)
    • Aspartattransferase ≤3 × ULT
    • Total bilirubin ≤2 x ULT
    • Albumin ≥2,8 g/dl

12. For kvinder i den fødedygtige alder, en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen for deres NPC. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de er amenorrheic i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
14. Kropsvægt >30 kg
15. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
16. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
2. Har en diagnose af svær aktiv sklerodermi, lupus, anden reumatologisk eller autoimmun sygdom inden for de seneste 3 måneder før rekruttering af studiet. Patienter med en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler, vil ikke være tilladt i denne undersøgelse. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn er en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, er ikke udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution er ikke udelukket fra denne undersøgelse.
3. Har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret i mere end 4 uger tidligere.
4. Har tidligere haft kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler (herunder sorafenib eller anden anti-vaskulær endotelvækstfaktorhæmmer) inden for 3 uger før administration af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere indgivet middel. *Bemærk: Personer med permanent ≤grad 2 toksicitet (f.eks. neuropati) eller toksiciteter korrigeret gennem rutinemæssig medicinsk behandling (f.eks. thyreoideaerstatning for hypothyroidisme), er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. *Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes. *Bemærk: Individer med ≤Grade 2 amylase- eller lipaseforhøjede abnormiteter, som ikke har nogen tilsvarende kliniske manifestationer (f.eks. manifestation af pancreatitis), er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
5. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, indolente lymfomer eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
6. Har kendt carcinomatøs meningitis (også kendt som leptomeningeal carcinomatosis).
7. Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi eller hospitalsindlæggelse.
8. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, herunder psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er med i forsøget. forsøgspersonens interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
9. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget til og med 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
10. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV type 1/2 antistoffer). Rutinekontrol for Anti-HIV type 1 eller Anti-HIV type 2 er ikke obligatorisk.
11. Ubehandlet hepatitis B-infektion. Patienter med kronisk hepatitis B-infektion (defineret som HBsAg-positive) er kvalificerede, hvis de har startet antiviral behandling i mindst 1 måned og fortsætter antiviral behandling under hele denne undersøgelses varighed.
12. Har modtaget en levende vaccine 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
13. Har oplevet grad 4 toksicitet ved behandling med tidligere stråling.
14. Har oplevet grad 3-4 intrakraniel toksicitet (hypofysitis eller toksicitet i centralnervesystemet) med enten tidligere intrakraniel stråling, antiprogrammeret celledød-1 (PD-1) eller cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) inhibitorterapi .
15. Tager > 4 mg/dag af dexamethason eller tilsvarende ved starten af ​​immunterapi eller har krævet > 4 mg/dag dexamethason eller tilsvarende i 3 på hinanden følgende dage inden for 1 uge efter behandlingsstart.
16. Allergier og uønskede lægemiddelreaktioner på følgende: Anamnese med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter; Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
17. Forudgående systemisk terapi under anvendelse af et anti-CTLA-4- eller PD-1/PD-L1-middel eller andre former for immunterapi.
18. Har tidligere været i strålebehandling

19. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

    1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
    2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen
20. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator inden for 28 dage før den første dosis af IP. Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
21. Historie om allogen organtransplantation.
22. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
23. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum).

24. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)