Параллельная химиолучевая терапия и дурвалумаб при локорегионарно распространенной карциноме носоглотки

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь патологически подтвержденную, ранее не леченную карциному носоглотки III-IVA стадии (по классификации 8-го издания Американского объединенного комитета по раку / Международного союза по борьбе с раком), которые планируют получить радикальную химиолучевую терапию +/- дурвалумаб.
2. Для исследования экспрессии PD-L1 и/или других корреляционных исследований биомаркеров должны быть доступны образцы свежезамороженной опухоли и заархивированные фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) опухоли носоглотки.
3. Возраст от 18 до 75 лет. (Возрастной предел установлен на уровне 75 лет, поскольку предыдущее исследование в Гонконге показало, что у пожилых пациентов старше 70 лет была плохая переносимость лучевой терапии и худшая выживаемость для их NPC. Пожалуйста, обратитесь к Sze et al. Радикальная лучевая терапия карциномы носоглотки у пожилых пациентов: важность оценки сопутствующих заболеваний (Oral Oncology 2012; 48:162-167).
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1
5. Все подходящие пациенты должны пройти магнитно-резонансную томографию T1, T2 и T1-контрастных последовательностей области головы и шеи и ПЭТ-КТ в течение 60 дней после включения в исследование.
6. Модифицированная оценка сопутствующих заболеваний по Чарлсону <2
7. Оценка сопутствующих заболеваний у взрослых (ACE)-27 Индекс <2
8. Ранее существовавшая периферическая невропатия ≤1

9. Исходный клиренс креатинина >60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или полученный путем сбора 24-часовой мочи.

   Кобели:

   Клиренс креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   Клиренс креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

10. Адекватная гематологическая функция сыворотки определяется как:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    • Тромбоциты ≥100 × 109/л

11. Адекватные биохимические функции сыворотки определяются как:

    • Аланинтрансфераза ≤3 × верхний предел нормального диапазона (ULT)
    • Аспартаттрансфераза ≤3 × ULT
    • Общий билирубин ≤2 x ULT
    • Альбумин ≥2,8 г/дл

12. Для женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до начала лечения NPC. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
13. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива о конфиденциальности данных Европейского Союза [ЕС] в ЕС), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
14. Масса тела> 30 кг
15. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
16. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
2. Имеет диагноз тяжелой активной склеродермии, волчанки, другого ревматологического или аутоиммунного заболевания в течение последних 3 месяцев до включения в исследование. Пациенты с документально подтвержденным клинически тяжелым аутоиммунным заболеванием или синдромом, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов, не будут допущены к участию в этом исследовании. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией являются исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключаются из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, не исключаются из этого исследования.
3. Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, связанных с агентами, вводимыми более 4 недель. ранее.
4. Проходил предшествующую химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию (включая сорафениб или другой ингибитор фактора роста эндотелия сосудов) в течение 3 недель до введения исследуемого препарата или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) после нежелательных явлений из-за ранее введенного агента. *Примечание: Субъекты с постоянной токсичностью ≤2 степени (например, невропатия) или токсичность, скорректированная с помощью рутинного медицинского лечения (например, замещение щитовидной железы при гипотиреозе) являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям исследования. *Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии. *Примечание: Субъекты с аномалиями повышения уровня амилазы или липазы ≤2 степени, которые не имеют соответствующих клинических проявлений (например, проявление панкреатита), являются исключением из этого критерия и могут претендовать на исследование.
5. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, индолентные лимфомы или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
6. Известный карциноматозный менингит (также известный как лептоменингеальный карциноматоз).
7. Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной системной терапии или госпитализации.
8. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, включая психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не находятся в по мнению лечащего исследователя, в наилучших интересах субъекта участвовать.
9. Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 31 недели после последней дозы пробного лечения.
10. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ типа 1/2). Регулярная проверка на антитела к ВИЧ типа 1 или антитела к ВИЧ типа 2 не является обязательной.
11. Нелеченая инфекция гепатита В. Пациенты с хроническим гепатитом В (определяемые как HBsAg-положительные) имеют право на участие, если они начали противовирусную терапию в течение как минимум 1 месяца и продолжают противовирусное лечение на протяжении всего периода исследования.
12. Получил живую вакцину за 30 дней до первой дозы пробного лечения.
13. Перенес токсичность 4 степени при лечении предшествующим облучением.
14. Перенес внутричерепную токсичность 3-4 степени (гипофизит или токсичность центральной нервной системы) в результате предшествующего внутричерепного облучения, терапии против запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) или терапии ингибитором цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4). .
15. Принимает > 4 мг/день дексаметазона или его эквивалента в начале иммунотерапии или ему требуется > 4 мг/день дексаметазона или его эквивалента в течение 3 дней подряд в течение 1 недели после начала лечения.
16. Аллергии и нежелательные реакции на следующие вещества: аллергия на компоненты исследуемого препарата в анамнезе; В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
17. Предыдущая системная терапия с использованием агента против CTLA-4 или PD-1/PD-L1 или других форм иммунотерапии.
18. Ранее проводилась лучевая терапия

19. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

    1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
    2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
20. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Допустима местная хирургия изолированных поражений с паллиативной целью.
21. История аллогенной трансплантации органов.
22. История лептоменингеального карциноматоза
23. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).

24. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)