Souběžná chemoradiace a durvalumab pro lokoregionálně pokročilý nasofaryngeální karcinom

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít patologicky potvrzený, dříve neléčený karcinom nosohltanu ve stadiu III-IVA (určený podle klasifikace American Joint Committee on Cancer/Union International for Cancer Control 8. vydání), kteří plánují podstoupit radikální chemoradiaci +/- durvalumab.
2. Pro studie exprese PD-L1 a/nebo jiné korelační studie biomarkerů musí být k dispozici čerstvé zmrazené nádory a archivované vzorky nazofaryngeálních nádorů fixovaných ve formalínu (FFPE) zalitých v parafinu.
3. Věk mezi 18-75 lety. (Věková hranice byla stanovena na 75 let, protože předchozí hongkongská studie ukázala, že starší pacient > 70 let špatně snášel radioterapii a horší přežití pro jejich NPC. Viz Sze et al. Radikální radioterapie u karcinomu nosohltanu u starších pacientů: Význam hodnocení komorbidity Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1
5. Všichni způsobilí pacienti musí podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí sekvencí T1, T2 a T1-kontrastní oblasti hlavy a krku a PET-CT sken do 60 dnů od vstupu do studie
6. Modifikované Charlsonovo skóre komorbidity <2
7. Hodnocení komorbidity dospělých (ACE)-27 Index <2
8. Preexistující periferní neuropatie ≤1

9. Základní clearance kreatininu >60 ml/min, vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo odvozená sběrem 24hodinové moči.

   Muži:

   Clearance kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   Clearance kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

10. Adekvátní hematologická funkce séra definovaná jako:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Krevní destičky ≥100 × 109/l

11. Adekvátní biochemické funkce séra definované jako:

    • Alanin transferáza ≤ 3 × horní hranice normálního rozmezí (ULT)
    • Aspartát transferáza ≤3 × ULT
    • Celkový bilirubin ≤2 x ULT
    • Albumin ≥2,8 g/dl

12. U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru nebo moči do 14 dnů před zahájením léčby jejich NPC. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
13. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení.
14. Tělesná hmotnost > 30 kg
15. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
16. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení během 4 týdnů od první dávky léčby nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
2. Má diagnózu těžké aktivní sklerodermie, lupusu, jiného revmatologického nebo autoimunitního onemocnění během posledních 3 měsíců před zařazením do studie. Pacienti s dokumentovanou anamnézou klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu vyžadujícího systémové steroidy nebo imunosupresiva nebudou do této studie povoleni. Výjimkou z tohoto pravidla jsou jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nejsou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nejsou z této studie vyloučeny.
3. Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podávanými déle než 4 týdny dříve.
4. měl předchozí chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami (včetně sorafenibu nebo jiného inhibitoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) během 3 týdnů před podáním studovaného léku nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod kvůli dříve podané látce. *Poznámka: Subjekty s trvalou toxicitou ≤ 2. stupně (např. neuropatie) nebo toxicity korigované běžným lékařským ošetřením (např. náhrada štítné žlázy pro hypotyreózu), jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii. *Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. *Poznámka: Subjekty s abnormalitami zvýšení amylázy nebo lipázy ≤ 2. stupně, které nemají žádné odpovídající klinické projevy (např. projev pankreatitidy), jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.
5. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, indolentní lymfomy nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií
6. Má známou karcinomatózní meningitidu (také známou jako leptomeningeální karcinomatóza).
7. Má aktivní infekci vyžadující intravenózní systémovou léčbu nebo hospitalizaci.
8. Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, včetně psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo se neúčastnit studie podle názoru ošetřujícího zkoušejícího je v nejlepším zájmu subjektu zúčastnit se.
9. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou po dobu 31 týdnů po poslední dávce zkušební léčby.
10. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (protilátky HIV typu 1/2). Rutinní kontrola na Anti-HIV typ 1 nebo Anti-HIV typ 2 není povinná.
11. Neléčená infekce hepatitidy B. Pacienti s chronickou infekcí hepatitidou B (definovanou jako HBsAg pozitivní) jsou způsobilí, pokud zahájili antivirovou léčbu po dobu alespoň 1 měsíce a pokračují v antivirové léčbě po celou dobu trvání této studie.
12. Dostal živou vakcínu 30 dní před první dávkou zkušební léčby.
13. Při předchozím ozařování prodělal toxicitu 4. stupně.
14. Prodělal intrakraniální toxicitu stupně 3-4 (hypofyzitida nebo toxicita centrálního nervového systému) buď po předchozím intrakraniálním ozáření, proti programované buněčné smrti-1 (PD-1) nebo při léčbě inhibitory cytotoxického proteinu 4 asociovaného s T-lymfocyty (CTLA-4) .
15. Užívá > 4 mg/den dexamethasonu nebo jeho ekvivalentu na začátku imunoterapie nebo vyžaduje > 4 mg/den dexamethasonu nebo jeho ekvivalentu po 3 po sobě jdoucí dny během 1 týdne od zahájení léčby.
16. Alergie a nežádoucí reakce na následující léky: Alergie na složky studovaného léku v anamnéze; Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
17. Předchozí systémová terapie využívající anti CTLA-4 nebo PD-1/PD-L1 činidlo nebo jiné formy imunoterapie.
18. Prodělal předchozí radiační terapii

19. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

    1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
    2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
20. Velký chirurgický zákrok (podle definice zkoušejícího během 28 dnů před první dávkou IP. Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
21. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
22. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
23. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut).

24. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)