Samtidig kemoradiation och Durvalumab för lokoregionalt avancerad nasofaryngeal karcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha patologiskt bekräftade, tidigare obehandlade stadium III-IVA nasofarynxkarcinom (iscenesatt av American Joint Committee on Cancer/Union International for Cancer Control 8:e upplagan stadieklassificering) som planerar att få radikal kemoradiation +/- durvalumab.
2. Färska frysta tumörer och arkiverade formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) nasofaryngeala tumörprover måste finnas tillgängliga för PD-L1-expression och/andra biomarkörkorrelationsstudier.
3. Ålder mellan 18-75 år. (Åldersgränsen satt till 75 år eftersom en tidigare Hong Kong-studie visade att äldre patienter >70 år hade dålig tolerans mot strålbehandling och sämre överlevnad för sin NPC. Se Sze et al. Radikal strålbehandling för nasofarynxkarcinom hos äldre patienter: vikten av samsjuklighetsbedömning Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0 eller 1
5. Alla kvalificerade patienter måste genomgå magnetisk resonanstomografi av T1-, T2- och T1-kontrastförstärkta sekvenser av huvud- och halsregionen och PET-CT-skanning inom 60 dagar från studiestart
6. Modifierad Charlson Comorbidity Score <2
7. Adult Comorbidity Evaluation (ACE)-27 Index <2
8. Redan existerande perifer neuropati ≤1

9. Baslinjekreatininclearance >60 ml/min, beräknat med Cockcroft-Gault Formula eller härlett genom uppsamling av 24-timmarsurin.

   Män:

   Kreatininclearance (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinnor:

   Kreatininclearance (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

10. Adekvat hematologisk serumfunktion definierad som:

    • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/l
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Trombocyter ≥100 × 109/l

11. Adekvata biokemiska serumfunktioner definierade som:

    • Alanintransferas ≤3 × övre normalgräns (ULT)
    • Aspartattransferas ≤3 × ULT
    • Totalt bilirubin ≤2 x ULT
    • Albumin ≥2,8 g/dl

12. För kvinnor i fertil ålder, ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar innan behandlingen påbörjas för deras NPC. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de är amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, Europeiska unionens [EU] datasekretessdirektiv i EU) erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar.
14. Kroppsvikt >30 kg
15. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
16. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.

Exklusions kriterier:

1. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.
2. Har diagnosen allvarlig aktiv sklerodermi, lupus, annan reumatologisk eller autoimmun sjukdom inom de senaste 3 månaderna före studierekrytering. Patienter med en dokumenterad historia av kliniskt svår autoimmun sjukdom eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel kommer inte att tillåtas i denna studie. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn är ett undantag från denna regel. Försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner är inte uteslutna från studien. Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonersättning är inte uteslutna från denna studie.
3. Har tidigare haft en monoklonal antikropp inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortare, före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
4. Har tidigare haft kemoterapi eller riktad behandling med små molekyler (inklusive sorafenib eller annan antivaskulär endoteltillväxtfaktorhämmare) inom 3 veckor före administrering av studieläkemedlet eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤Grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel. *Obs: Försökspersoner med permanent ≤Grad 2-toxicitet (t.ex. neuropati) eller toxicitet korrigerad genom rutinmässig medicinsk behandling (t.ex. sköldkörtelersättning för hypotyreos), är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien. *Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas. *Obs: Försökspersoner med ≤Grad 2 amylas- eller lipasförhöjda abnormiteter som inte har några motsvarande kliniska manifestationer (t.ex. manifestation av pankreatit), är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
5. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, indolent lymfom eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi
6. Har känd karcinomatös meningit (även känd som leptomeningeal carcinomatosis).
7. Har en aktiv infektion som kräver intravenös systemisk terapi eller sjukhusinläggning.
8. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse, inklusive psykiatrisk störning eller missbruksstörning, som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är med i prövningen. försökspersonens bästa att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
9. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 31 veckor efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
10. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (antikroppar av typ 1/2 HIV). Rutinkontroll för Anti-HIV typ 1 eller Anti-HIV typ 2 är inte obligatorisk.
11. Obehandlad hepatit B-infektion. Patienter med kronisk hepatit B-infektion (definierad som HBsAg-positiva) är berättigade om de har påbörjat antiviral behandling i minst 1 månad och fortsätter med antiviral behandling under hela studiens varaktighet.
12. Har fått ett levande vaccin 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
13. Har upplevt grad 4 toxicitet vid behandling med tidigare strålning.
14. Har upplevt grad 3-4 intrakraniell toxicitet (hypofysit eller toxicitet i centrala nervsystemet) med antingen tidigare intrakraniell strålning, antiprogrammerad celldöd-1 (PD-1) eller cytotoxisk T-lymfocytassocierad protein 4 (CTLA-4) hämmareterapi .
15. Tar > 4 mg/dag av dexametason eller motsvarande i början av immunterapi eller har behövt > 4 mg/dag dexametason eller motsvarande under 3 dagar i följd inom 1 vecka efter påbörjad behandling.
16. Allergier och negativa läkemedelsreaktioner mot följande: Historik med allergi mot studier av läkemedelskomponenter; Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.
17. Tidigare systemisk terapi med användning av ett anti-CTLA-4- eller PD-1/PD-L1-medel eller andra former av immunterapi.
18. Har tidigare genomgått strålbehandling

19. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

    1. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
    2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren
20. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren inom 28 dagar före den första dosen av IP. Lokal kirurgi av isolerade lesioner för palliativ avsikt är acceptabel.
21. Historik om allogen organtransplantation.
22. Historik av leptomeningeal karcinomatos
23. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum).

24. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)